间变性大细胞淋巴瘤 - 外科病理 >> 淋巴造血系统 >> 淋巴结

间变性大细胞淋巴瘤

【名称】间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma)

【定义】

ALCL是一种T细胞淋巴瘤，主要由淋巴样细胞组成，细胞较大，胞质丰富，多形性（经常是马蹄铁样核）。细胞CD30(+)，大多数病例表达细胞毒性相关蛋白，大多数病例ALK蛋白(+)，但ALK(-)的病例也包括在其中。原发系统性间变性大细胞淋巴瘤必须与原发皮肤ALCL（见下）、其他具有间变特征和/或CD30表达的T或B细胞淋巴瘤相鉴别。

【同义词】

Lukes-Collins：未列出（T免疫母细胞肉瘤）。
Kiel：大细胞间变。
Working Formulation：不同类型（弥漫性大细胞，0 G7 P6 x- W( u1 G' b. ^, P. h2 M* a* }免疫母细胞）。
REAL：间变性大细胞淋巴瘤（T/null细胞型）。
相关术语：恶性组织细胞增生症，0 G7 P6 x- W( u1 G' b. ^, P. h2 M* a* }窦性大细胞淋巴瘤，0 G7 P6 x- W( u1 G' b. ^, P. h2 M* a* }Ki-1淋巴瘤，0 G7 P6 x- W( u1 G' b. ^, P. h2 M* a* }退行性异形组织细胞增生症。

【流行病学】 ALCL约占成人非霍奇金淋巴瘤的3%，占儿童淋巴瘤的10%～30%。在30岁以前ALK(+)的ALCL是最常见的，男性多见，主要发生在20～30岁之间（男女之比为6.5∶1）。ALK(-)的ALCL主要发生在老年人。男女发病之比为0.9∶1。

【病因学】 到目前为止尚未证明致病因子和易患因素。

【部位】

ALK蛋白(+)的原发性系统性ALCL常累及淋巴结和结外部位。结外部位通常包括皮肤（21%）、骨（17%）、软组织（17%）、肺（11%）、和肝（8%）。肠道和中枢神经系统（CNS）累及罕见。与霍奇金淋巴瘤相比，纵隔病变少见。通过HE切片分析骨髓累及的发生率约为10%。但通过免疫组化CD30、EMA和/或ALK染色，检出率有所增加（达30%）。这是因为骨髓累及经常量少，仅见散在的恶性细胞，很难通过常规检查检测到。

ALK(-)的ALCL表现相似的特征，但结外累及少见。

【临床特点】 大多数（70%）表现为进展期Ⅲ至Ⅳ期伴有外周和/或腹腔淋巴结累及，经常与结外浸润和骨髓累及有关。患者经常有B症状（75%），特别是高热。

【组织病理学】

ALK(+)的ALCL病例表现广阔的细胞形态谱，然而，所有病例可包括不等量的怪异核、马蹄铁或肾形核伴有核旁的嗜酸性区域的细胞。这些细胞被认为是标志性细胞，因为这些细胞可出现在所有形态的变异型中。尽管所有典型的标志性细胞是大的，但也可见到具有类似形态学特征的较小细胞，也有助于正确的诊断。观察切面，一些细胞可能出现胞质包涵体，但不是真正的包涵体，而是细胞核膜的凹陷。具有这些特征的细胞被称为‘面包圈’细胞。在ALCL普通型中有比大多数其他淋巴瘤更具有丰富胞质。细胞质可表现为空的、嗜碱性或嗜酸性。多核的细胞可呈现为花环状形式，可产生类似于R-S细胞。细胞核染色通常呈粗块状或弥散，有多个小的、嗜碱性核仁。由大细胞组成的病例，核仁更明显，但嗜酸性的核仁很少见。

当淋巴结的结构仅部分破坏时，肿瘤细胞呈现典型的窦内生长，因此，可能类似于转移性肿瘤。肿瘤细胞也在副皮质区生长，经常呈镶嵌结构。

现在认识到有几种细胞形态变异型，包括普通型、淋巴组织细胞型和小细胞型。大约10%的病例在同一个患者可见到一种以上的变异型。而且，复发的形态学特征与最初所见的不同。

ALCL，普通型

占（70%）主要是由上述所描述的具有标志性特征的多形性大细胞组成。肿瘤细胞更加单一、圆形核，也可是组成的主要部分或夹杂更加多形性的细胞。恶性细胞的噬红细胞现象罕见。

ALCL，淋巴组织细胞型

占（10%）特征是肿瘤细胞夹杂大量组织细胞。组织细胞可以掩盖通常比普通型小的肿瘤细胞。肿瘤细胞经常围绕血管周围，通过免疫组化CD30、ALK和/或细胞毒性分子抗体可清楚地显示。偶尔，组织细胞呈现噬红细胞现象。

ALCL，小细胞型

占（5%～10%）表现为主要由不规则核的小至中等的肿瘤细胞组成。一般可见标志性细胞，常聚集在血管周围。在常规检查中ALCL这种形态学亚型常被误诊为非特殊类型的外周T细胞淋巴瘤。当血液受累及时，在血涂片上可见到似花朵样的异型细胞。另外还有一些组织类型，只是尚未被确定为变异型，它们包括巨细胞丰富型、肉瘤型、印戒样型。ALCL的许多病例与水肿的背景有关，经常伴有黏液样间质和明显的纤维母细胞。包膜增厚和模糊的结节纤维化是不常见的特征，仅在1%～2%的病例中可见到。有一种罕见的ALCL的病例，其特征是含大量的中性粒细胞。

ALK(-)的病例特征不是很明显，现在仍在争论：具有ALCL形态学和免疫表型特征而ALK(-)的肿瘤应当被视为ALCL的一个免疫变异型还是另一个不同的疾病。目前没有一个明确的表型和分子标记物能回答此问题，但是与ALK(+)的病例相比，ALK(-)的病例的中位年龄更高和临床侵袭性更强，支持它们可能代表不同的疾病。ALK(-)的ALCL一般是由更大、更加多形性、核仁更加明显的细胞组成。CD30(+)的大细胞类似于ALK(-)的ALCL的细胞，可能是其他T细胞淋巴瘤的继发现象。暗示ALK(-)的ALCL的形态学和免疫表型，可能是不同的T细胞恶性肿瘤的异途同归。至少，ALK(+)是ALCL一个重要的因素，在每个病例中应尽可能报告。

【鉴别诊断】

有一些病例，ALCL和霍奇金淋巴瘤在形态上可能有部分重叠。淋巴结仅部分受累及的ALCL可能有模糊的结节状结构，并且可以出现硬化。更常见的情况见于霍奇金淋巴瘤，特别是结节硬化型，病变中含有成片的R-S细胞，类似于ALCL。然而，因为大多数霍奇金淋巴瘤是一种B细胞肿瘤，而ALCL是一种T细胞肿瘤。但这不能代表真正的生物学界限。对于这样的病例，依靠免疫表型（CD15、pan-B、pan-T抗原、EMA和ALK蛋白）甚至抗原受体基因重排的分子遗传学分析有助于鉴别。因此，霍奇金样或霍奇金相关的ALCL在分类中不能是一种“真正”的疾病。

【免疫表型】

肿瘤细胞CD30(+)，阳性部位在胞膜和高尔基体区弥散的、胞质CD30(+)，意义未定。在大细胞中所见的染色最强。较小的肿瘤细胞可能CD30弱(+)甚至(-)。在淋巴组织和小细胞型中，在较大细胞中也可出现CD30强(+)，常围绕着血管成簇存在。

在60％～85%的病例中可检测到ALK表达。ALK染色胞质或胞核(+)。它可能局限在胞核和胞质（见下）。大多数病例有t（2；5）/NPM-ALK异位。ALK染色胞质和胞核均可着色。这种形式来源于部分ALK蛋白的融合。ALK蛋白正常是跨膜蛋白，NPM是核转运蛋白。在异位变异型的病例（见遗传学），ALK染色可能是胞膜或胞质。ALK表达真正具有确定ALCL的特异性，因为除了脑组织中极少数细胞外所有出生后的正常人类组织都不表达ALK。ALK也不表达在人类肿瘤（除了ALCL），特殊情况下见于少数胞质表达IgA的弥漫性大B细胞淋巴瘤，且瘤细胞呈免疫母细胞和浆母细胞形态。ALK表达也可见于少数横纹肌肉瘤的病例和炎性纤维母细胞肿瘤。

ALCL的大部分病例EMA(+)，EMA的染色形式通常与CD30相似。尽管在少数病例，仅部分肿瘤细胞(+)。大多数ALCL的病例表达一个或更多的T细胞相关抗原。然而，由于丢失几个全T抗原，一些病例可能呈“null cell”表型，但在基因水平上已证明其为T细胞来源。因为在T细胞和null-细胞表型病例中未见明显的区别，因此T/null的ALCL被认为是同一种疾病。>75%的病例中CD3（最常用的全T细胞标记物）(-)。CD5和CD7也经常(-)，CD2和CD4更有用，在许多病例中为阳性。而且，大多数病例表达细胞毒性相关抗原TIA-1、粒酶B和/或穿孔素(+)。CD8通常(-)，但罕见有CD8(+)病例存在。CD43在2/3的病例中(+)表达，但这种抗原缺乏细胞来源的特异性。肿瘤细胞CD45和CD45RO情况不定，在冰冻切片上CD25常强(+)。血组抗原H和Y（用单克隆BNH.9检测）在50%的病例中检测到。CD15表达少见，若表达仅少数肿瘤细胞(+)。ALCL的EBV检测(-)（如EBER和LMP1）。最近研究应用组织芯片技术检测ALCL新的基因表达，证明所有全身性ALCL病例中有凝集素的异常表达，但在原发性皮肤ALCL不存在。

【酶细胞化学】

早期有关ALCL特征肿瘤的报道发现通过酶组织化学检查细胞具有溶酶体酶活性。细胞酸性磷酸酶和非特异性酯酶(+)。然而，与组织细胞典型的胞质弥漫(+)不同，表现为核周强(+)。这种染色形式是活化淋巴样细胞的特征。与CD68（如KP-1）抗体反应可表现为颗粒状染色，但其他CD68抗体（如PG-M1）呈(-)。

【遗传学】

不管是否表达T细胞抗原，大约90%的ALCL病例呈克隆性的T细胞受体重排，其他则无TCR或免疫球蛋白基因的重排。无EBV序列。这点有助于区别CD30(+)、EBV(+)的B细胞淋巴瘤（在以前被错误地认为是间变性大细胞淋巴瘤）。在ALCL中,ALK的表达是由于2号染色体上的ALK位点基因改变。有几种不同的异常形式。最常见的改变是t（2；5）（p23；25）异位。发生在2号染色体的ALK基因和5号染色体的NPM基因。也可见到ALK基因异位的变异型以及相关的1、2、3、17号染色体的基因异位。通过RT-PCR可检测到t（2；5），但是用同样的引物检测不到变异型的异位。所有这些异位都可使ALK上调，但是染色的分布则因异位的不同而不同，典型的t（2；5）所致的ALK(+)可在核仁、核和细胞质。在异位的变异型中，常仅见细胞质染色(+)。因此，免疫组化在诊断ALCL中很大程度上补充了分子水平检测。

ALK基因编码一个酪氨酸激酶受体（属于胰岛素受体超家族），正常情况下此受体在淋巴样细胞中是静止的。在t（2；5）（p23；35），NPM（一个看家基因）融合了ALK基因，产生融合性蛋白。此蛋白位于NPM的N端，与细胞质内部分ALK相连。在与t（2；5）有关的病例中可见到胞质、核和核仁的染色。此现象可通过在野生型的NPM和NPM/ALK蛋白融合之间形成二聚体来解释。野生型的NPM提供核位信号是可靠NPM-ALK蛋白仍能进入细胞核。另一方面，NPM-ALK同二聚体形式类似于配体连接并与ALK的某些活性有关。

一些ALK(+)病例与存在t（1；2）（q25；p23）异位有关，这种异位涉及1号染色体TPM3基因（转录非肌肉性原肌球蛋白），与t（1；2）异位有关的病例表达TPM3-ALK蛋白（104kDa），ALK染色局限在恶性细胞的胞质，实际上所有病例可见到胞膜强(+)。在10%～20%的ALK(+)病例中可见到这种染色方式。原肌球蛋白没有核的定位信号，但是已知它们形成二聚体α螺旋结构，这种结构能够诱导融合性TPM3-ALK蛋白二聚体和ALK催化区域的活化，如ALK蛋白的自主磷酸化作用。

与ALK融合的基因有其他两种异位的变异型：最近证实为t（2；3）（p23；q35）和inv（2）（p23q25），两种不同的融合蛋白85 kDa（TFG-ALK短的）和97 kDa（TFG-ALK长的）是与t（2；3）（p23；q25）有关，这种包括TFG（TRF融合基因），inv（2）（p23q25）包括ATIC基因（以前称为pur-T），是转录ATIC，其在嘌呤生物合成通路上起着重要作用。TFG-ALK和ATIC-ALK(+)的ALCL，ALK染色局限在胞质里呈弥漫形式，偶见ALCL表现为独有的胞质呈ALK颗粒状染色形式。在这些病例里ALK基因与CLTC融合，后者是转录包涵素重链多肽。融合基因序列提示这些肿瘤可能有相互的异位，包括断点在17q11-qter和2q23。CLTC-ALK(+)的ALCL，杂交蛋白包涵素重链多肽可能是胞质呈颗粒状染色形式的原因，因为CLTC-ALK杂交蛋白与在空泡表面形成包涵素帽有关。而且，包涵素帽形成相似于配体连接，这有助于ALK蛋白C端自主磷酸化，或许与其癌基因的特性有关。

ALK-的ALCL遗传学研究尚未进行，可能在未来确定ALK(+)和ALK(-)是否为同一疾病有一定的作用。

【细胞起源】 可能起源于活化的成熟的细胞毒性T细胞。

【预后和预测因素】

国际预后指标（IPI）在预测结果上有一定的价值，尽管与其他淋巴瘤相比价值较小。最重要的预后指标是ALK(+)，在美国、欧洲、日本一系列研究中ALK(+)与预后良好有关。在NPM-ALK(+)和ALK与其他非NPM融合的肿瘤之间没有发现区别。ALK(+)的ALCL5年生存率为80%，而ALK(-)的病例仅40%。复发是常见的（占30%），但仍保持着对化疗敏感。

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