【名称】经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma, CHL）
【定义】
CHL是单克隆性淋巴细胞肿瘤，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y病变由单核的霍奇金（Hodgkin）细胞和多核的Reed-Sternberg细胞（HRS）组成，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y背景中有数量不等的非肿瘤性小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、组织细胞、浆细胞、纤维母细胞和胶原纤维。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B根据背景的成分和HRS细胞的形态，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) YCHL可分为4个亚型：
这4种不同组织亚型的HRS细胞具有相同的免疫表型和遗传学特征，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y但它们的临床表现与EBV的关系是不同的。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【流行病学】
CHL占所有HL的95%，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y发病年龄具有双峰特征，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y第一个峰在15~35岁，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y第二个峰在老年。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B有传染性单核细胞增生症病史的患者发生HL的危险性大。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B有呈家族和地区聚集的报道。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【部位】
CHL最常累及颈部淋巴结（75%），: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y其次是纵隔、腋下和主动脉旁淋巴结，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y非中轴淋巴结（如肠系膜，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y滑车上淋巴结）很少受累，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y55%的患者表现为局限性病变（Ⅰ或Ⅱ期），: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y约60%的患者有纵隔淋巴结受累，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y其中多数是NSHL。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B脾受累并不少见（20%），: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y这与肿瘤结外扩散危险性增高有关。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B骨髓很少受累（5%）。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B由于骨髓缺乏淋巴管，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y一旦骨髓出现浸润，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y提示是经血管播散（即Ⅳ期）。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【临床特点】
患者常有浅表淋巴结肿大，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y局限于1～2个淋巴结区，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) YNS多累及纵隔淋巴结。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B腹腔淋巴结和脾受累常多为MC。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B全身症状有发热、盗汗、体重明显下降（称为B症状），: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y见于40%的患者。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【病因学】
EBV在CHL的发病过程中可能起了重要作用。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BEBV是部分HL中发现的唯一病毒，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y对其他病毒的检测尚未取得成功。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B免疫缺陷如HIV感染所致的免疫监视功能失常可能引起EBV相关的HL。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【大体观察】
淋巴结增大，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y周围形成包膜，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y切面呈鱼肉状。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BNS中可见明显结节，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y致密纤维条带和包膜增厚。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B脾受累及时，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y白髓之间可见散在结节，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y有时可见大瘤块，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y如果是NS，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y可见纤维条带。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B发生在胸腺的HL可出现囊性变。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【组织病理学】
淋巴结结构破坏。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B经典的诊断性RS细胞是一种胞质丰富微嗜碱性的大细胞，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y至少有2个核或分叶状核，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y核大圆形，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y核膜清楚，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y染色质淡，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y单个嗜酸性核仁。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B诊断性RS细胞必须是每个核叶至少有一个核仁。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B单核的大细胞为肿瘤细胞变异型称为霍奇金（Hodgkin）细胞。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B有的HRS细胞胞质致密，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y核固缩，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y这种变异型细胞称为“干尸”细胞。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B很多这些肿瘤细胞不是原型细胞。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B陷窝细胞是NSHL的特征（见后）。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B肿瘤细胞仅占整个病变的很少一部分，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y约0.1%～10%。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B病变中反应性的成分根据组织学亚型有所不同。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B继发性病灶（如骨髓和肝）的确定是在炎性背景中有CD15(+)和/或CD30(+)的非典型单核细胞，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y并不要求一定要有典型多核R-S细胞。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【免疫组化】
几乎所有的HRS 细胞呈CD30(+)，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y75％～85%呈CD15(+)，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y通常CD45(-)，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) YJ链、CD75、CD68总是(-)。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B有的病例可能仅有很少数肿瘤细胞呈CD15(+)。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B约40%病例可有CD20表达，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y但强度变化很大，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y并且阳性细胞数量很少。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BCD79a很少(+)。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B约90%病例表达B细胞特异活化因子蛋白（BSAP），: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y这进一步证明HRS细胞是B细胞来源。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BBSAP在HRS细胞表达较反应性B细胞弱，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y这样容易辨认。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BBSAP是一种B细胞特异性转录因子和PAX5基因产物。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BEBV的潜伏期膜蛋白1（LMP1）的表达依不同的组织亚型和流行病因素有所不同。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B有些病例少数HRS细胞可表达很弱的一种或几种T细胞抗原。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B通常对此很难判断，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y因为HRS细胞周围有大量T细胞包绕。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B多数T细胞抗原(+)的CHL没有TCR基因重排，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y而表现出Ig基因重排，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y因此，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) YT细胞抗原表达常常是奇异表达。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B5%病例可有EMA(+)，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y但较弱。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B还有一个特点是不存在转录因子Oct2和/或共同活化因子BOB1。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BBOB1在促进Ig转录有重要作用。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B多数HRS细胞表达Ki-67。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
肿瘤细胞较多的CHL看上去与间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）相似，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y但CHL的HRS呈BSAP(+)，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y而ALCL总是(-)。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BEMA和ALK的(-)率也有一定帮助。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BLMP1也有利于CHL的诊断。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B最难鉴别诊断的是大B细胞具有间变性的形态（即B-间变性大细胞淋巴瘤）。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B可能二者之间确实存在生物学上重叠。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【细胞因子和化学因子】
CHL常有细胞因子、化学因子和/或一些受体在HRS细胞上过表达和异常表达。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B其中包括IL-2、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) YIL-13和IL-13受体，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y粒细胞~巨噬细胞集落刺激因子、淋巴毒素а、转化生长因子β、（TGFβ），: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Yeotaxin和CC化学因子TARC。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B细胞因子和化学因子异常表达，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y可能有助于解释CHL中为什么存在大量混合的反应性细胞。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* Beotaxin过表达可能与嗜酸性粒细胞浸润有关。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BTGF-β表达与纤维化有关。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BCC化学因子TARC与浸润T细胞群体中Th2细胞为主有关。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【遗传学】
98%以上的病例有Ig基因克隆性重排，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y很少的病例有TCR重排。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B仅有4例为T细胞基因型，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y其中3例是经单个细胞PCR检查发现。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B克隆性重排通常不宜用完整组织切片的DNA进行分析，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y而应用单个HRS细胞的DNA进行分析。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BCHL出现T细胞的基因型，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y可能是由于有的外周T细胞淋巴瘤貌似CHL而被当做CHL病例。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B但是真正的T细胞淋巴瘤用全片提取DNA亦能查出TCR的克隆性。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
基因的自身突变
已重排的Ig基因的重链可变区内包含着高负荷的自身突变，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y通常没有正在突变的信号（标志）。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B这些发现显示，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) YHRS细胞起源于生发中心细胞或其后代。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B因为只有当B细胞参与生发中心反应时，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y才会起动重链基因自身突变。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B对CHL和滤泡性非霍奇金淋巴瘤复合瘤的研究发现两者具有相同的前体细胞。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B这些前体细胞已证明携带有重链基因自身突变，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y并且与生发中心B细胞是一致的。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B这一发现支持HRS细胞起源于生发中心B细胞，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y而不是“后生发中心”B细胞。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
转录失活
最初的单个细胞研究得出的结论是：HRS细胞不能产生功能性的Ig分子，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y这是由于突变使编码停止或干扰了抗原的连接或干扰了轻、重链的修补。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B但是，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y原位杂交和最近的单细胞研究显示所有病例的HRS细胞缺乏转录的Ig mRNA，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y无论是（25%）否（75%）存在缺陷Ig基因突变。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B进一步的研究显示，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) YIg转录的消失是由于Ig基因的起动子失活，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y这可能又是由于八聚体转录因子OCT2缺失和/或其协同活化因子BOB1缺失所致。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B在其他B细胞淋巴瘤（包括NLPHL）通常没有OCT2和/或BOB1缺失。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
凋亡的阻断
失去了表达Ig的B细胞会迅速进入凋亡。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B由于HRS细胞不产生Ig，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y不会死于凋亡，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y在这些细胞中凋亡通路被阻断了。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B现在尚不清楚CHL中阻断凋亡的机制是什么。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B然而，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y有的研究提示核转录因子NFkB与此有关，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y因为该因子在HRS细胞中一直保持活性。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B另外还得到了一项体外实验发现的支持，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y即NFkB因子失活使HRS细胞凋亡的敏感性恢复。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BHRS细胞中NFkB一直保持活性可能是由于IkB家族成员的缺陷（如突变）所致，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) YIkB是NFkB的天然抑制物。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B另外或许是IkB激酶的异常活动所致。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B此外TRAF1（介导NFkB活性、阻断凋亡，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y并在HRS细胞过表达）可能也与此有关。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
其他基因，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y如EBV的LMP1、p53可能与CHL的发病机制有关，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) YEBV感染可促使LMP1在HRS细胞中表达。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BLMP1具有转化和抗凋亡的潜能。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B但是EBV只存在部分HL病例中。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B因此，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) YEBV不是HL的唯一阻断凋亡的因素。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B然而，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) YEBV很可能是一个协同因素。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B尽管p53过表达的频率很高，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y但是TP53的突变在单个细胞水平仍未得到证实。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【EBV感染】
EBV在HRS细胞中的感染率度与组织学亚型和流行病学因素有关。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B最高的（大约75%）见于MCHL，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y最低的（10%～40%）是NSHL。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B在发展中国家和HIV感染的人群中EBV 感染率度要高得多，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y接近100%。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B EBV的亚型也随地区不同有所变化。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B在发达国家主要是1型，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y在发展中国家主要是2型，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y并且双重感染也较普遍。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BEBV(+)的HL通常在复发时仍然保持同样EBV株。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BHRS细胞中的EBV表达LMP1和EBNA1，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y但不表达EBNA2。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B这种表达形式是EBV潜伏感染Ⅱ型的特征。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【细胞遗传学】
常规细胞遗传学和FⅠSH研究显示多核瘤细胞常呈非整倍体和多倍体核型。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B但是这些技术不能证明HRS细胞中特异性的、周期性的染色体改变。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B然而，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y对比基因组杂交可能显示染色体周期性变化，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y如染色体2p、9p、12q上的亚区可周期性获得，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y以及染色体4p16，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y4q23-24，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y9p23-24特有的高水平扩增。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BHRS细胞不存在t（14；18）和t（2；5）异位。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【细胞起源】 98%以上HRS细胞起源于生发中心阶段分化的成熟B细胞，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y极少数起源于外周T细胞。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【预后和预测因素】
现代的放疗和化疗方法使大多数HL能够治愈。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B综合病理和临床分期来决定治疗方案。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B在现代治疗方法出现以前，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y组织学类型与总体生存率有非常密切的关系。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B而今天，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y分期和全身症状成了比组织学亚型重要得多的预后指标。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B临床和实验室的参数也与预后有关。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
>>结节硬化型霍奇金淋巴瘤<<
【定义】 NSHL是CHL的一个亚型，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y至少有一个由纤维条带围成的结节和陷窝型HRS细胞。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【流行病学】 NSHL约占所有CHL的70％。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B中位年龄是28岁。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BNSHL是男性不占优势的一型HL，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y男女之比约为1∶1。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【部位】 纵隔受累占80％，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y形成巨大瘤块占54％，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y脾和/或肺占10％，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y骨髓占3％。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【临床特点】 多数患者就诊时为临床Ⅱ期。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B40％的患者有B症状。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【组织病理学】
淋巴结表现为CHL伴有结节、纤维条带和陷窝细胞。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B至少有一个结节被纤维细胞—部分胶原条带包绕。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B先有包膜增厚，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y然后结内出现胶原化。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BNSHL中的HRS细胞、小淋巴细胞和其他非肿瘤性反应细胞数量变化很大。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B这型HL的HRS细胞倾向于更多的分叶核，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y分叶较小，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y核仁＜其他CHL核仁。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B经甲醛固定，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) YHRS细胞常发生收缩，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y因此，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y这些细胞看起来像处在一个陷窝中，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y故称为“陷窝细胞”。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B结节中的陷窝细胞可以聚集成堆，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y这种现象偶尔与结节中的坏死灶有关。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B当这种显现非常明显时就有了“变异型合体细胞”的名称，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y嗜酸性粒细胞和中性粒细胞常常较多。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
英国全国淋巴瘤调查组建立了NSHL的分级制。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
- Ⅰ级 >75％的结节在丰富的淋巴细胞、混合细胞或纤维组织细胞背景上有散在的R-S细胞。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
- Ⅱ级 至少25％的结节内有数量较多的R-S细胞（40倍视野下见到成片细胞区）。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B常规诊断无需分级，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y但对研究有用。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B在某些研究中Ⅱ级NSHL等同于伴淋巴细胞削减的结节硬化型HL。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【免疫组化】 瘤细胞具有CHL的表型（见前）；然而，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) YEBV编码的LMP1的检出率（10％～40％）较其他亚型少。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【预后和预测因素】 NSHL的预后略好于MCHL和LDHL，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y部分原因是该瘤倾向于处于低级别状态。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B纵隔形成巨大肿块是本病发展成晚期的危险因素。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
>>混合细胞型霍奇金淋巴瘤<<
【定义】
MCHL是CHL的一个亚型，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y有散在的经典的HRS细胞，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y背景为弥漫或结节不清的炎性细胞，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y没有结节硬化纤维增生。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B与Rye分类不同，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y现在MCHL被认为是一个真性亚型，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y而不是一个不能分类的HL的垃圾桶。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
MCHL大约占CHL的20％～25％。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BMCHL常见于HIV感染的患者和发展中国家。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B无发病年龄呈双峰的流行病学特点。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B中位年龄37岁，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y大约70％是男性。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【部位】
和临床特点MCHL就诊时常是Ⅲ或Ⅳ期。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BB症状常见。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B常累及周围淋巴结，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y但纵隔受累少。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B30％累及脾，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y3％累及肝，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y1％～3％累及其他器官。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【组织病理学】
淋巴结结构破坏，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y但也可能见到滤泡间区生长形式的HL。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B可以出现间质纤维化。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B但淋巴结包膜不增厚，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y也没有宽的纤维条带。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B有典型的HRS细胞。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B背景由混合细胞组成，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y其成分变化可以很大。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B常有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞和浆细胞。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B其中可能以一种为主。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B组织细胞可以像上皮样细胞分化并形成肉芽肿样小簇。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【免疫组化】
肿瘤细胞具有CHL的表型（见前）。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B但EBV编码的LMP-1的表达（约75％）要比NSHL和LRCHL高得多。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【预后】
在现代治疗方法引入之前，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) YMCHL的预后较NSHL差，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y比LDHL好些。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B但现在，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y这些差别已不很明显了。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
>>富于淋巴细胞的经典型霍奇金淋巴瘤<<
【定义】
LRCHL是CHL的一个亚型，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y常呈结节状或弥漫性，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y散在HRS细胞，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y背景中有大量的小淋巴细胞，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y不存在中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【流行病学】
LRCHL大约占CHL的5％。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B类似于NLPHL。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B中位年龄较其他CHL亚型和NLPHL高。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B大约70％患者为男性。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【部位】 典型的累及部位是外周淋巴结。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B累及纵隔（15％），: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y形成巨大瘤块(11%)。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【临床特点】 多数患者为Ⅰ或Ⅱ期。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BB症状罕见。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B临床特点类似于NLPHL，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y但复发的频率似乎要少些。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【组织病理学】
有两种生长方式：结节性，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y常见；弥漫性，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y少见。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B病变区有大量的小结节以致结节间的T区变窄或消失。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B小结节由小淋巴细胞组成。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B可有生发中心，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y常成小的或退化的同心圆。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BHRS细胞多见于膨大的套细胞区中。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B部分HRS细胞可以像L＆H细胞或单核的陷窝细胞，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y这一亚型容易与NLPHL混淆。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B最近发现过去诊断为NLPHL的病例大约30％是LRCHL。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B具有典型的CHL的HRS细胞免疫表型是鉴别所必需的。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B嗜酸性粒细胞和中性粒细胞通常不存在，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y但也有可能出现少量。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B当小淋巴细胞的背景中出现大量的组织细胞和上皮样细胞时很容易混淆。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【免疫组化】
HRS细胞的免疫表型与其他类型的CHL相同。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B小结节内的小淋巴细胞具有套细胞的特点：IgM和IgD(+)。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B因此这些结节主要代表了膨大的套细胞区。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B至少部分结节内有呈局灶性的偏心的小生发中心，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y这可以通过CD21(+)的滤泡树突细胞网得到证实。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B而NLPHL中几乎见不到完整的生发中心。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B因此，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y这一特点有助于鉴别诊断。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B弥漫性LRCHL中，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y淋巴细胞几乎都是T细胞。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【预后和预测因素】 采用现代危险调节治疗，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y生存率较其他亚型CHL稍好，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y类似于NLPHL的预后。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B与NLPHL相比，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) YLRCHL患者复发后，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y预后稍差。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
>>淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤<<
【定义】
LDHL是一种弥漫性的CHL，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y富于HRS细胞和/或淋巴细胞减少。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
在过去的几十年中LDHL的定义经历过几次变化，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y这是由于可靠的临床资料有限所致。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B过去很多诊断为LDHL的病例现在认为是非霍奇金淋巴瘤，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y常常是间变型或多形性大细胞形态。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B其余的可能是NSHL的淋巴细胞削减型（即Ⅱ型NSHL）。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【同义词】 Jackson and Parker:霍奇金肉瘤。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BLukes and Butler :LDHL ,弥漫纤维化网状型。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BRye：LDHL。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BREAL：LDHL。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【流行病学】
这是一种最罕见的HL亚型，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y占所有CHL不到5％，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y根据现在的定义，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y中位年龄类似于其他CHL亚型为37岁，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y75％为男性，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y这一亚型发展中国家较多，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y常与HIV感染有关。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【部位】 常常选择性地累及腹腔器官、腹膜后淋巴结和骨髓，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y而外周淋巴结则较少受累及。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【临床特点】 LDHL多为晚期（70％），: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y约80%有B细胞症状。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【组织病理学】
虽然LDHL的形态变化很大，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y但其共同的特征是HRS细胞多于背景中的淋巴细胞。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B一种类型很像混合细胞型，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y但HRS细胞数量增多。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B有的病例以多形性HRS细胞为主，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y呈肉瘤样表现。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B这些病例与间变性大细胞淋巴瘤鉴别较困难。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B另一种类型的特点是弥漫性纤维化，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y有或无纤维细胞增生，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y并且HRS细胞很少。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B如果有结节硬化的纤维化，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y就应将其归为NSHL。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【免疫组化】 与其他CHL亚型一致。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B多数HIV(+)病例有EBV感染，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) YLMP1(+)。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
【预后】 和预测因素从历史上看，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) YLDHL是侵袭性的。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B用现代治疗方法，: i7 y. ^, g3 V; P4 U- Q) X4 m6 b( }7 W) Y该型HL与其他亚型CHL在相同病期时具有相似的预后。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* BHIV(+)的患者具有相似的侵袭过程。) t) ]/ A0 A4 E/ O4 j9 {3 ]; a* y* B
