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原发性免疫疾病相关性淋巴组织增生性疾病

免疫缺陷相关性淋巴增生性疾病概述

(immunodeficiency associated lymphoproliferarive disorders) WHO分类中确定了4类临床上常见的、与淋巴瘤和淋巴组织增生性疾患（lymphoproliferative disorders，LPDs）发生有关的免疫缺陷疾患。它们分别是：原发性免疫缺陷综合症和其他原发免疫缺陷疾患、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、与接受异体实性器官或骨髓移植相关的医源性免疫抑制、与氨甲蝶呤治疗相关的医源性免疫抑制，多用于治疗自身免疫性疾病。LPD的流行病学和类型特点在上述各种情况下有所差异，多数病例与散发性的T细胞、B细胞肿瘤类型相近，但移植后的淋巴组织增生性疾病（post-translated lymphoproliferative disease，PTLD）例外。

与原发性免疫缺陷和其他原发的免疫疾患相关的LPD呈现明显的异源性，因为免疫缺陷的本质原因差异很大。在某些情况下发病率的增高主要归根于免疫监控缺陷，正如X染色体相关的LPD疾病；而在其他类型中，发病是因为DNA修复功能的缺陷（如共济失调性毛细血管扩张症），或与凋亡异常有关（如自身免疫性淋巴组织增生性综合征，ALPS）。每类原发性免疫缺陷应单独分析。

与HIV感染相关的淋巴组织肿瘤主要是因为机体对致瘤性病毒，如EB病毒、HHV8/KSHV等免疫监控不足造成的，也与慢性抗原刺激和免疫调节缺陷有关。此类淋巴瘤的发生往往是多因素的，与多数病人先前已有淋巴组织的增生有关。

器官移植受者的PTLD其发病风险与免疫监控缺陷和因移植器官而带来的慢性抗原刺激都有联系。PTLD的谱系提示此类淋巴疾病的发生是一个多阶段的过程。最后，氨甲蝶呤治疗的患者发生LPD的风险不仅与药物所致的免疫抑制有关，在自身免疫性疾病患者中还与其本来淋巴瘤发病率就高有关。

索引：

原发性免疫疾病相关性淋巴组织增生性疾病
人类免疫缺陷病毒（HIV）感染相关淋巴瘤
移植后淋巴增生性疾病
氨甲蝶呤相关性淋巴增生性疾病

【名称】原发性免疫疾病相关性淋巴组织增生性疾病（lymphoproliferative diseases associated with primary immune disorders）

【定义】

淋巴组织增生性疾患（LPD）发生在一系列原发性免疫缺陷或免疫调节异常的患者。由于原发性免疫缺陷（PID）的病理学和病因学是异源性的，淋巴组织增生性疾患在一系列原发性免疫缺陷病中差异很大。常与淋巴组织增生相关的原发性免疫缺陷疾病有：共济失调性毛细血管扩张症（AT）、Wiskott-Aldrich综合征（WAS）、普通变异型免疫缺陷（CVID）、重症联合型免疫缺陷（SCID）、X染色体相关淋巴组织增生异常（XLP）、Nijmegen断裂综合征（NBS）、高IgM综合征和自身免疫性淋巴组织增生综合征（ALPS）。

【流行病学】

发展成淋巴瘤的风险与所发生的PID的类型高度相关。在患有PID的患者中，所有肿瘤的特定年龄段死亡率远高于正常人群预期值的10～200倍。因为PID疾病是罕见的疾患，所有PID相关的淋巴组织增生性疾病的发病率仍然是很低的。这类疾病主要见于儿童组。CVID在成人更常见。这类疾病在男性比女性多见，主要是因为许多原发性的基因异常与X染色体有关联，例如Duncan综合征、XLP和高IgM综合征。

【部位】 多数病例发生在结外，最常见于胃肠道和中枢神经系统。肺和肾常为淋巴瘤样肉芽肿累及。

【临床特点】 患者常出现类似与感染或肿瘤样的症状（如发热、疲劳、"传染性单核细胞增多症"样综合症）。临床表现的特点受原发的免疫异常特性的影响。罕见情况下，以淋巴瘤或淋巴组织增生性疾病为隐匿疾病的首发症状，如在X染色体相关淋巴组织增生异常。

【病因学】

LPD的病因与先前的免疫缺陷有关。EB病毒涉及多数PID相关的淋巴组织增生。在这些疾病中EB病毒免疫监视缺陷是主要的发病机制。有的是完全缺少T细胞调控，如婴儿传染性单核细胞增多症或部分淋巴瘤样肉芽肿。高IgM综合征的原因是CD40细胞系的突变，这影响到T细胞和B细胞的相互制约和效应性B细胞向浆细胞的类转换（同族型转换）。

ALPS出现FAS基因突变可能是通过淋巴细胞的聚集对LPD的发病有直接的作用。FAS封闭了凋亡，而在ALPS中严重的凋亡缺陷是其发展成为淋巴瘤的一个重要危险因素。FAS基因突变作为病因学因素的重要性有事实可证-散发的FAS基因突变与免疫不健全患者的淋巴瘤发生有关。

在AT患者，一个异常DNA修复机制的可致继发性的ATM基因的变异，因而造成淋巴瘤、白血病等其他肿瘤的发生。DNA修补的缺陷也在NBS中证实。而在NBS淋巴瘤中该缺陷比其他肿瘤中更常见。这种在PID和癌症中的因果关系可通过事实例证-通过骨髓移植来治疗AT或WAS可减少恶性肿瘤的发生。

慢性抗原刺激可对部分患者淋巴瘤的发生有潜在影响。在CVID患者，慢性抗原性刺激可在肺和胃肠道引起明显的淋巴组织增生。这类良性的淋巴组织增生可激发淋巴瘤，使其易于罹患淋巴组织恶性疾病。然而直接的因果关系尚未阐明。

肠道淋巴管扩张和蛋白丢失性肠病导致低丙种球蛋白血症和迟发的淋巴瘤。在部分病例中，治疗淋巴瘤可治愈原先的肠道疾患。

【前驱病变】

隐匿原发的免疫异常使主要的前驱病变发展成为LPD。淋巴组织增生在某些病例中可先于LPD的发生，如ALPS和WAS。PAS常有单克隆性γ球蛋白血症。淋巴结内有显著的浆细胞增生，在一些病例中是单克隆性的。然而单克隆性的发展，尤其是小组性的，并不一定会进展成淋巴瘤。例如在CVID，VJ链的PCR可检测到自限性的克隆性B细胞群。高IgM综合征的特点是外周血中的B细胞仅表达IgM和IgD。在淋巴结中生发中心缺如。患者常发展成"产生IgM浆细胞"扩散性增生，多见于结外部位，例如胃肠道、肝脏和胆囊。病变可以扩散而致命，但不转化成为明确的淋巴瘤。

【组织病理学】

PID患者可发生多种类型的淋巴瘤和LPD。一些类型与免疫系统健全患者所发生的淋巴瘤和白血病一样。在PID中，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，见第6章）是最常见的LPD。霍奇金淋巴瘤和多形性淋巴组织增生-类似于移植后相关的淋巴组织疾患（PTLD）-也可发生。淋巴瘤的组织学表现受先前的免疫异常的特性影响，后者也可影响淋巴器官的组织病理学。由小B细胞构成的淋巴瘤的发病率无增加。

>>B细胞肿瘤<<

致死性传染性单核细胞增多症

FIM特点是高度多形性的淋巴组织细胞增生，细胞呈现出"浆细胞样"或"免疫母细胞样"的分化，也可以见到R-S细胞样的细胞。此类情况主要见于患有XLP（Ducan综合征）和SCID的患者。FIM的病因是在缺乏有效的免疫监视的情况下，EB病毒阳性的 B细胞的增生。异常B细胞的增生可以是全身性的，累及淋巴和非淋巴器官，多见于末端回肠。嗜血现象常见，在骨髓中易于辨认。嗜血细胞综合症可以是死亡的主要原因，常伴发明显的全血减少和继而的感染合并征。

弥漫性大B细胞淋巴瘤

DLBCL是患有PID患者中最常见的LPD类型。DLBCL在患有AT、WAS、乔布综合征（葡萄球菌脓肿白肤红发湿疹综合征）、CVID和NBS的患者发病率增加。虽然以免疫母细胞亚型为主，中心母细胞和免疫母细胞亚型都可见到。

淋巴瘤样肉芽肿

LYG是一种EB病毒诱导的B细胞的增生，并伴有明显的T细胞浸润。它在患有WAS的患者中发病率增高。WAS是一种复杂的免疫异常，T细胞、B细胞、中性粒细胞和巨噬细胞均有缺陷，而T细胞缺陷最关键，常导致疾病期病情加重。LYG表现为血管中心性和血管破坏性的浸润，常伴有广泛性的坏死。最常见的累及部位是肺、皮肤、脑和肾。LYG并不被认为是一种淋巴瘤，因为EB病毒诱导的B细胞增生常为自主性的，对使用α干扰素的免疫调节治疗有效果。各种组织学分级上的亚型可以见到，LYG也可以进一步发展成为DLBCL。

伯基特淋巴瘤

这类淋巴瘤可发生在XLP和AT的患者。

>>T细胞肿瘤<<

共济失调性毛细血管扩张症是一种PID疾病，其中T细胞淋巴瘤/白血病比B细胞肿瘤多见。前驱T细胞淋巴瘤/白血病（pre-T ALL/LBL）和T细胞多形性白血病（T-PLL）都有报道。周围T细胞淋巴瘤有个别病例报道见于患有ALPS的患者。但良性的CD4/CD8双阴性的α、β-T细胞增生比T细胞淋巴瘤更常见。由于T细胞的增生非常明显，在患有ALPS的患者诊断T细胞淋巴瘤时应慎重。在CVID的患者中也有克隆性的T细胞增生和个别T细胞淋巴瘤的报道。

>>霍奇金淋巴瘤<<

经典型霍奇金淋巴瘤在WAS、ALPS和AT的患者有过报道。也可见到霍奇金样的淋巴组织增生，类似于氨甲蝶呤治疗所致的改变。结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤在ALPS相关患者中有报道。

【免疫组化】

多数患有PID患者的LPD疾病是B 细胞性的，因而表达B细胞相关分化阶段的抗原。EB病毒感染的B细胞导致B细胞抗原减弱。在EB病毒阳性的LPDs中，CD20、CD19和CD79a可以阴性或者只有部分肿瘤细胞表达。同样，EB病毒也导致多数病例表达CD30。在因免疫监视缺陷而致的EB病毒阳性的LPD患者中，可以表达包括LMP1在内的潜伏基因。

在出现浆细胞分化表现的病例中，可以证实其存在单克隆的胞质免疫球蛋白。

【遗传学】

在遗传学水平FIM是多克隆的。而B细胞淋巴瘤通过免疫球蛋白基因重排证实是单克隆性的。由于多数的PID疾病常与非典型的淋巴组织增生有关，在遗传学上无单克隆性重排，有助于除外疾病向淋巴瘤转化。单克隆性重链基因重排也可见于少数的非淋巴瘤病例，如WAS和CVID。

因为一定数量的患有PID的LPD疾病与EB病毒有关，EB病毒末端重复序列分析可被用作另一克隆性检测的指标。其他的遗传学变化可能造成原发性的免疫缺陷，例如在ALPS患者中的FAS基因突变和XLP中SAP/SLAM突变。

在AT中除ATM基因的突变外，7号和14号染色体上的T细胞受体基因倒转和移位也比较常见，断点常出现14q11-12、7q32-35和7p15。这些异位可累及TCL1基因，导致包括T-ALL/LBL和T-PLL在内的淋巴组织增生性疾病。其他的染色体重排/异位包括inv(7)(p13；q35)、t(7；7)(p13；q35)、t(7；14)(p13；q11)和t(14；14)(q11；q32)。也可累及免疫球蛋白位点。

【预后和预测因素】

预后与先前的免疫缺陷和淋巴瘤类型都有关。宿主的免疫状态是一重要的因素。在多数患有PID患者中多数淋巴瘤和白血病是侵袭性的。但由于先前病变和继发淋巴组织增生性疾病的多样性，预后判断必须每个病例单独评估。治疗方案基于肿瘤的进程，也依据先前的遗传学异常。同种基因骨髓移植在WAS、SCID和高IgM综合征患者中已有应用。

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