【名称】5 E5 c2 G+ B+ \. ^/ w6 D( \* [. O. ]1 Q- [8 R7 _/ J; B9 _; Z- M' U3 L; i: j4 c' j; S移植后淋巴增生性疾病(post transplant lymphoproliferative disorders,PTLD)
【定义】5 E5 c2 G+ B+ \. ^/ w6 D( \* [. O. ]1 Q- [8 R7 _/ J; B9 _; Z- M' U3 L; i: j4 c' j; S
移植后的淋巴组织增生疾患（PTLD）是在接受异体的实质性器官或骨髓移植后引起的免疫抑制，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o继而发生的一种淋巴组织增生或淋巴瘤。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' XPTLD疾病谱系包括早期的EB病毒诱导的“传染性单核细胞增多症”样的多克隆增生性疾病、EB病毒阳性或阴性的淋巴瘤（多数是B细胞淋巴瘤，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o很少是T细胞淋巴瘤）。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
【流行病学】5 E5 c2 G+ B+ \. ^/ w6 D( \* [. O. ]1 Q- [8 R7 _/ J; B9 _; Z- M' U3 L; i: j4 c' j; S
PTLD的特点在不同单位间有一定差异，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o可能是由于不同的人群、异体移植的类型和免疫移植方案不同。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X淋巴瘤发生概率的不同取决于异体移植的类型和免疫移植的方案。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X在实质性器官移植的受者里，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o接受肾异体移植的患者PTLD的发病率最低（＜1%）。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X那些接受肝和心移植的患者发病率中等（1%～2%），) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o而接受心-肺或肝-肠异体移植的患者发展成为PTLD的发病率最高（5%）。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
实质性器官移植受者总的PTLD发生率＜2%。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X接受肾异体移植的患者发病率高于常人20倍，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o心脏移植患者更是比常人高120倍。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X一般而言，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o骨髓异体移植PTLD发病率更低，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o但在HLA配型不合、T细胞破坏骨髓和接受移植供体-受体排斥疾病（GVID）的免疫治疗的患者，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o淋巴瘤发生率更高，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o对有多个危险因素的患者可达20%。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
【病因学】5 E5 c2 G+ B+ \. ^/ w6 D( \* [. O. ]1 Q- [8 R7 _/ J; B9 _; Z- M' U3 L; i: j4 c' j; S
多数PTLD与EB病毒感染有关，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o在一系列的T细胞免疫监视降低情况下出现EB病毒诱发单克隆B细胞增生，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o少数情况下是多克隆增生，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o罕见情况为T细胞增生。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
约20%的PTLD是EB病毒阴性，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o在肾异体移植高达50%的受者是阴性。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' XEB病毒阴性患者的发病趋势比EB病毒阳性患者晚，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o移植5年后才发病的病例多数是EB病毒阴性的。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' XEB病毒阴性PTLD的病因学不清楚。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X虽然这一发病率低于EB病毒阳性患者，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o但发生率仍高于正常人群的预期值。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X另外一些对减轻免疫抑制有反应，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o因此它可能在一定方面与降低免疫能力有关。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
实质性器官移植的受者发生的PTLD多数是宿主源性的，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o反映出宿主的EB病毒阳性细胞逃避了免疫监视。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X少数（＜10%）是供体来源的，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o提示在一些病例中随异体移植而来的淋巴组织细胞可以存活下来、并发生恶性转化。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X供体源性的PTLD更多发生在肝和肺移植的受者，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o常累及移植器官。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X相比较而言，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o多数发生在骨髓异体移植受者的PTLD是供体源性的，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o如同设想的一样，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o是由于成功的异体移植影响了免疫机制对供体的排斥。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
【部位】5 E5 c2 G+ B+ \. ^/ w6 D( \* [. O. ]1 Q- [8 R7 _/ J; B9 _; Z- M' U3 L; i: j4 c' j; S
在使用(硝基)咪唑硫嘌呤方案的实质性器官移植的受者，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 oPTLD疾病趋向于累及结外部位，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o包括移植器官、中枢神经系统。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X使用环孢霉素或T基础方案的患者发生的PTLD趋向于累及淋巴结和胃肠道，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o但不常累及中枢神经系统。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X骨髓、肝和肺经常受累，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o但周围血很少累及。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X移植器官的累及约占所有病例的25%，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o活检标本有助于区分是排斥还是PTLD。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X骨髓异体移植趋向于淋巴结和结外的多个部位，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o包括肝、脾、胃肠道和肺。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
【临床特点】5 E5 c2 G+ B+ \. ^/ w6 D( \* [. O. ]1 Q- [8 R7 _/ J; B9 _; Z- M' U3 L; i: j4 c' j; S
PTLD的临床表现多样，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o与免疫抑制的类型、异体移植的类型和一些形态学有关。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X使用(硝基)咪唑硫嘌呤治疗实质性器官移植受者移植后发展成PTLD的平均时间是48个月，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o而使用环孢霉素A治疗的患者是15个月。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X多数骨髓异体移植的受者PTLD发生在前5个月。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' XEB病毒阳性的发生早于EB病毒阴性的患者，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o平均时间6～10个月，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o与此相对，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 oEB病毒阴性患者是4～5年。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
浆细胞增生（PH）和“传染性单核细胞增多症”样病变（IM-like）可发生在任何时候，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o多数在移植后的前2年内，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o但有些发生在5年后。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X多数多形性的和单形性的PTLD发生在移植后的第一年，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o患者出现一个或多个部位的淋巴结肿大，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o或包括移植器官的功能失调、相关的结外部位浸润。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X临床上单形性的PTLD与多形性的病例有重叠，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o然而迟发性的、EB病毒阴性的病例多数可能是单形性的PTLD。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
【形态学分类】5 E5 c2 G+ B+ \. ^/ w6 D( \* [. O. ]1 Q- [8 R7 _/ J; B9 _; Z- M' U3 L; i: j4 c' j; S
“早期病变”
浆细胞增生和“传染性单核细胞增多症”样PTLD这些病变被界定为异体移植受者的淋巴组织的增生，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o特点是受累组织一定程度上保留了结构，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o淋巴结的窦或扁桃体的隐窝仍保留，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o在部分病例中有残存的反应性生发中心。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X浆细胞增生（PH）的特点是多量浆细胞增生和少量免疫母细胞，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o而IM样病变有IM的典型形态学特点，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o在T细胞和浆细胞的背景上出现副皮质区扩大和大量的免疫母细胞。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
这两类增生可以类似、但又不同于典型的滤泡性反应性增生，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o表现为浆细胞和免疫母细胞弥漫增生，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o并且病变组织结构未完全破坏。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X“反应性浆细胞增生”这一术语被Nalesnik及其同事用于反应性的病变，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o这种病变有时见于同时或随后获取的PTLD病人的活检中。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X他们并不把这作为PTLD的一种类型。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' XKnowles及其同事也使用了这个术语，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o他们发现已诊断的8例中有3例累及淋巴结，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o8例中有4例累及咽部韦氏环（Waldeyer’s ring），) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o1例累及肺。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X最后1例符合其他人诊断的IM样病变。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
浆细胞增生和IM样病变与其他PTLD相比更常发生在青年人，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o常见于儿童或成人无EB病毒感染的实质性器官移植受者。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X它们累及淋巴结（PH）、扁桃体和腺样体（IM样）多于累及其他结外部位。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X常自发性或在减轻免疫抑制后好转。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X然而，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o其他类型的IM样病变可以是致死性的，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o部分病例可继发多形性或单形性的PTLD。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
多形性PTLD又称多形性B细胞增生，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o多形性B细胞淋巴瘤
多形性PTLD定义为破坏性的病变，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o由免疫母细胞、浆细胞和中等大小的细胞组成，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o破坏淋巴结的结构或形成结外破坏性生长的肿块。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
与IM样病变相比，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o多形性PTLD的组织结构破坏。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X但与淋巴瘤相比，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 oB细胞成分呈现全谱系性的变化，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o从免疫母细胞到浆细胞，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o间杂有小细胞、中等大小的细胞和不规则核的像“中心细胞”样的细胞成分。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X总体上的印象是“混合性的小～大细胞”淋巴瘤，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o类似于早期Kiel分类中的“多形性免疫母细胞瘤”。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X可以有区域性的坏死和散在的奇异大细胞（非典型免疫母），) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o出现多量核分裂象。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X这类病变曾经在一段时间内，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o根据坏死和非典型免疫母的出现被细分为“多形性B细胞增生”和“多形性B细胞淋巴瘤”，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o但现在看来试图区分这两种病变并不可行、也无必要，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o因为两者都是明显的单克隆增生且有相同的临床特点。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X部分病例在同一组织或不同组织中有些区域呈现明显的单形性，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o这类病变和单形性PTLD可能是一个连续变化的谱系。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
多形性PTLD的发病率在不同单位间有所不同，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o占总病例的20%～80%不等。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X减轻免疫抑制可使一部分病例好转，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o其他则可能进展为淋巴瘤或需要按淋巴瘤进行治疗。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
单形性PTLD
- 单形性B细胞PTLD
单形性的B细胞PTLD有足够的结构和细胞学上的异型性，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o在形态学上可被诊断为淋巴瘤，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o并表达B细胞相关抗原。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X这些肿瘤应按照淋巴瘤的分类诊断为相应的淋巴瘤。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X但“PTLD”这一术语应出现在诊断中。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X浸润的特点是淋巴结结构的破坏/侵犯，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o肿瘤在结外部位生长，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o有成片的转化细胞。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X浸润区所有或多数细胞是大细胞、转化的或母细胞样的细胞，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o有明显的核仁和嗜碱性的胞浆，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o与特征性PTLD中多种变化谱系不同。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X很重要的一点是辨认出可能存在的转化细胞具有多形性——有的核奇异或呈分叶核，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o可有浆细胞样或浆细胞分化。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X因而，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o“单形性”这一术语，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o并不意味着细胞完全单一，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o其实多数细胞呈现出转化细胞的特点。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
弥漫性大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤多数单形性B细胞PTLD转化成DLBCL型淋巴瘤。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X多数为免疫母细胞亚型，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o但部分是中心母细胞亚型。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X部分病例呈间变型特点。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X少数病例具有伯基特淋巴瘤的形态学特征。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
浆细胞骨髓瘤极少患者发展成为浆细胞骨髓瘤。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X它们可以是EB病毒阳性或阴性，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o多数报道的病例在减轻免疫抑制后仍不能好转。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
浆细胞瘤样PTLD有极少数在移植后发生髓外浆细胞肿瘤的报道，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o其表现与非免疫抑制者发生的髓外浆细胞瘤相似。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X可发生在胃肠道、淋巴结或其它结外部位。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X临床行为无详细研究。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
- 单形性T细胞PTLD
与单形性的B细胞PTLD相似，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o单形性的T细胞PTLD有明显的异型性和单形性而被判定是肿瘤，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o分类应按照T细胞肿瘤分类。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X已有许多异体移植受者发生T细胞肿瘤的个案和小样本的报道。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' XPenn报道其收集的相关病例中，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o14%是T细胞源性的，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o但最近的2篇（series）报道为12.5%和4%。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
T细胞PTLD表现覆盖整个T细胞肿瘤谱系，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o包括皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、肝脾γ/δ-T细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤、T细胞大颗粒细胞白血病和非特殊类型的周围T细胞淋巴瘤。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X部分病例可以是CD30（+）。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X发展成为淋巴瘤的间隔T-PTLD比B-PTLD明显长些，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o且减轻免疫抑制剂后患者无明显好转。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' XPTLD的许多病例报道是EB病毒阴性的，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o但也有一些是EB病毒阳性的。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' XLeblond及其同事报道的11例T细胞PTLD中有3例是EB病毒阴性的，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o而对应的21例中仅有1例阳性。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
- 霍奇金淋巴瘤（HL）和霍奇金淋巴瘤样PTLD
经典霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤样PTLD在异体移植受者中都已有报道。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X由于R-S样细胞可见于多形性PTLD，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o所以诊断HL应根据典型的形态学和免疫表型特征。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X有报道提出在异体骨髓移植后经典型HL的发病率呈增高趋势，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o观察-预期指数是6.2。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X罕见情况下，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o异体受者在淋巴结或淋巴结外部位发展成多形性的、霍奇金样的病变，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o类似情况也发生在使用氨甲蝶呤治疗的风湿性关节炎或银屑病的患者。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
霍奇金淋巴瘤样PTLD与氨甲蝶呤治疗相关的HL和HIV感染的HL相同—它们几乎总是EB病毒阳性。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X一些病例对HL治疗方法有反应，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o而其他的临床上则是侵袭性的。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X即使是在少量的报道中，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o还需继续研究以确定它们的临床表现范围。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
【免疫组化】5 E5 c2 G+ B+ \. ^/ w6 D( \* [. O. ]1 Q- [8 R7 _/ J; B9 _; Z- M' U3 L; i: j4 c' j; S
- 浆细胞增生和“传染性单核细胞增多症”样病变免疫表型研究证明是多克隆性B细胞、浆细胞和T细胞混合，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o免疫母细胞特征性的EB病毒LMP蛋白阳性。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
- 多形性PTLD石蜡或冷冻切片的免疫分型明确显示B细胞和T细胞的混合，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o细胞膜和胞质型的Ig可以是多型性的也可是单型性的。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X多数病例的免疫母细胞中可检测到EB病毒LMP蛋白和EBNA2。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
- 单形性B细胞PTLD免疫表型研究显示，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o其表达B细胞相关抗原（CD19、CD20、CD79a），) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o在50%的病例中表达单型性免疫球蛋白（常表达γ或α重链）。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' XEB病毒相关抗原EBNA2和LMP-1表达于多数病例。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X与T细胞有关的抗原CD43和CD45RO，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o多是在失调节的EB病毒感染的B细胞表达，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o在部分普通的B细胞淋巴瘤中也有表达。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X因此，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o这些抗原不能用于决定T细胞来源，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o尤其是在EB病毒阳性的淋巴瘤。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X许多病例CD30（+），) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o伴或不伴间变的形态。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
- 单形性T细胞PTLDT细胞病例可以通过表达全T细胞抗原和特有的形态类型进行辨认。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X它们可以表达CD4或CD8、CD56、CD30，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o以及αβ或γδT细胞受体。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' XEB病毒阳性率高低不一。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
- 霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤样PTLD经典霍奇金淋巴瘤表达CD15和CD30。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X诊断为霍奇金淋巴瘤样PTLD有不典型的免疫表型，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o表达B细胞抗原。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X几乎所有的病例都是EB病毒阳性。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
【遗传学】5 E5 c2 G+ B+ \. ^/ w6 D( \* [. O. ]1 Q- [8 R7 _/ J; B9 _; Z- M' U3 L; i: j4 c' j; S
- 抗原受体基因和EB病毒、浆细胞增生和“传染性单核细胞增多症”样病变免疫球蛋白呈多克隆性重排，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 oEB病毒见于多数病例，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o但并不是见于所有淋巴结的PH病例中。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' XEB病毒阴性被认为是一种非特异性的反应或者是对EB病毒之外感染的一种反应，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o而不应看作是PTLD。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X结外和结内的传染性单核细胞增多症样的病例EB病毒明确阳性。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X在用Southern bolt印迹法检测EB病毒基因组片段时，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o可以有小克隆或寡克隆性的条带。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X小克隆或寡克隆性的条带在这些病例中的意义尚不明确。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
- 多形性PTLD分子遗传学检测几乎总是检测到克隆性免疫球蛋白基因重排和EB病毒基因组。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X但细胞遗传学分析和癌基因的研究，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o例如MYC、RAS和TP53，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o明确显示无突变。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X初期的研究报道多克隆性病变很多，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o那是基于石蜡切片检测免疫球蛋白轻链的方法。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X随后的研究采用的是分子遗传学方法，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o确定了单形性和多形性病变的大多数病例实际上都是单克隆的。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X在部分报道中，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o同一患者不同部位的肿瘤可以克隆性不同。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X多数病例中缺乏Ig基因的重排，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o可检测到EB病毒基因组的片段。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X据报道，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 oPTLD中EB病毒类型只是A型。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
通过EBER原位杂交检测EB病毒，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o是鉴别PTLD还是移植器官排斥的有效的方法。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X多数多形性的PTLD有大量的EBER阳性的细胞。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X仅检测到少量的阳性细胞不应考虑诊断PTLD。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
- 单形性B细胞PTLD遗传学研究显示克隆性Ig基因重排几乎见于所有的病例，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o多数含有EB病毒基因组，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o并且EB病毒也呈克隆性。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
- 单形性T细胞PTLD多数报道的病例显示克隆性的T细胞受体基因重排，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o约25%的病例有克隆性的EB病毒基因组片段。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
【癌基因】5 E5 c2 G+ B+ \. ^/ w6 D( \* [. O. ]1 Q- [8 R7 _/ J; B9 _; Z- M' U3 L; i: j4 c' j; S
一项研究显示，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o在多形性的PTLD中无RAS或TP53基因的突变，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o无MYC基因的重排。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X而在单形性PTLD常有这样的异常，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o与DLBCL早期相似。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' XBCL-6基因的突变见于40%多形性病例和90%单形性病例，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o与减轻免疫抑制后无明显好转有关，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o但这仍待证实。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
【预后和预测因素5 E5 c2 G+ B+ \. ^/ w6 D( \* [. O. ]1 Q- [8 R7 _/ J; B9 _; Z- M' U3 L; i: j4 c' j; S
早期的“传染性单核细胞增多症”样病变在减轻免疫抑制后趋向于好转，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o如能在移植器官不排斥的情况下达到则预后很好，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o尤其是在儿童。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X多形性PTLD偶尔还有部分单形性PTLD，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o在减轻免疫抑制后可以好转，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o两种病的部分病例不出现好转，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o需要细胞毒药物化疗。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X总体上，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o实质性异体器官移植受者PTLD的死亡率约为60%，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o而骨髓异体移植受者发生PTLD的死亡率是80%。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X在部分病例中，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o使用抗CD20抗原的抗体性药物（美罗华）可减缓PTLD的进展，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o尤其是在骨髓移植的情况下。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X监测EB病毒感染情况可对PTLD进展预警。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X在早期诊断、迅速减轻免疫抑制和细心应用化疗和放疗的情况下，) h: ?1 n: G' P* s- @. z9 m. G+ b7 C. w1 o所有PTLD预后有提高。) l8 }: e3 T) L* G+ w; r/ z3 y) S5 E' X
