浸润型星形细胞瘤具有以下特点：①可发生在中枢神经系统的任何部位，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T特别是大脑半球；②好发于成年人；③组织学特点和生物学行为变化很大；④向周围和远处脑组织弥漫浸润与组织学分级一般没有什么关系；⑤具有肿瘤恶性程度不断增加的倾向，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T直到发展成胶质母细胞瘤为止。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

星形细胞瘤一词最早由VIrchow 在19 世纪提出，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TBailey 和Cushing 在1926 年确定了组织病理学分类。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iZ ùlch 、Russell 和Rubinstein 对星形细胞瘤名词的组织学演变给予了详细的说明。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

弥漫浸润型星形细胞瘤是颅内最常见的肿瘤，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T占原发性脑肿瘤的60％，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T发病率有地域性不同的特点，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T每年新发病人数约为5～7 人/10 万。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

神经系统症状与胶质瘤在中枢神经系统内的部位相关，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T病史的长短、无复发的存活时间长短与肿瘤的生物学行为密切相关。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i胶质瘤的间变特点包括：核异型性(染色体粗糙，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T核多型性和多核)、核分裂活跃、细胞密度增高、血管内皮细胞增生和坏死。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i为了实用方便，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这些组织病理学改变分成不同的级别。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i作为常规，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T分级基于显示间变最重的区域，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T因为这些细胞群有可能决定疾病的过程。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i以前根据Kernohan 和Ringerltz 的标准对星形细胞瘤进行组织学分级，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T现在大多数人接受WHO 分级标准。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iSt．Anne/Mayo 分级系统只根据4 个标准(核异型、分裂象、血管增生和/或坏死)，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T能提供弥漫浸润型星形细胞瘤的复发和对预后判断两方面的信息。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i这两种分类比较见表1．1。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i患者生存时间还取决于临床情况，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T包括年龄和身体状况(Karnofskyr 记分标准)、肿瘤的部位和治疗，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T如手术范围、放疗和化疗情况。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i除这些因素外，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T一般弥漫型星形细胞瘤WHOⅡ级患者生存率>5 年，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T间变型星形细胞瘤WHO Ⅲ级为2～5 年，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T大部分胶质母细胞瘤WHO Ⅳ级患者存活率<1 年。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

流行病学研究显示胶质瘤发生的危险性与多种原因有关，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T除了X 线放射治疗以外，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T目前还没有发现哪一种特定的接触或环境因素能明确引起胶质瘤的发生。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i为了治疗儿童的急性白血病(ALL)，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T对中枢神经系统进行预防性放疗可增加低级别弥漫型星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤、胶质母细胞瘤以及少数胶质肉瘤的发生。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i有研究表明，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T2.5％ ALL 儿童发生中枢神经系统肿瘤的危险性为正常儿童的22 倍。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i危险性最高的是5 岁左右就诊的ALL 儿童。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i平均4．8 岁的病儿，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T经过2440cGy 标准治疗量，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在7．6±2．3 年后仍有可能发生脑肿瘤。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

神大量证据表明，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T人类肿瘤包括脑肿瘤含SV40 大T 抗原DNA 序列。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i大约95％星形细胞瘤含SV40 大T 抗原，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T并显示在1955～1963 年间患者由于使用含SV40 大T 抗原脊髓灰质炎病毒疫苗致病。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i目前还不清楚是否SV40 大T 抗原在脑肿瘤的发生中起作用。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i一些研究表明SV40 大T 抗原可能是伴发感染，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T因为颅内肿瘤的微环境适合潜在感染的SV40 病毒增殖。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

人类星形细胞瘤TP53 突变型的特点是高GC>AT 突变，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T<50％的突变位于CpG 位点，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这提示5-甲基胞嘧啶的去氨基是内源性而不是外源性基因毒性致癌因子的作用。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

〖遗传易感性家族性〗

星形细胞瘤并不少见。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i已知相关的遗传性肿瘤综合征包括Li-Fraumeni 综合征、Turcot 综合征、结节性硬化、神经纤维瘤病(NFl) 和多发性内生性软骨瘤病综合征(Maffucci/Ollier 综合征)

〖分子遗传学和细胞遗传学〗

人类肿瘤的形成是一个复杂的过程，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T涉及到一些基因遗传改变的积累，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在正常情况下这些基因负责调节细胞增殖、分化、和死亡等有关机体发育的生理过程。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i神经系统肿瘤与其他部位肿瘤相似，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T有两种靶基因在这个过程中失调。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i比较主要的是负责细胞生长的致癌基因激活，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T致癌基因一般通过基因剂量增加（基因扩增）或激活性的突变来活化。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i肿瘤抑制基因的蛋白产物抑制细胞生长，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T通过结构改变或失活突变导致其活性的改变。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

TP53/MDM2/p21途径

TP53 基因位于染色体17p13.1 ，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T编码53kDa 的蛋白，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TTP53 蛋白在细胞周期、细胞对DNA 损伤的反应，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T细胞死亡、细胞分化和新血管生成等生理过程中起作用．其基因产物中有几个区域介导这些生理过程，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T其中最重要的可能是负责与DNA 结合的分子的中间部分，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T与DNA 结合的能力可以使TP53 蛋白能够对其他基因转录进行正负调节。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iTP53 基因编码这些蛋白基序的区域经常成为突变的靶位点。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i这些突变可以引起突变蛋白某些活性的下降，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T而在一些病例中出现功能丧失或获得新功能的特性(图1．1)。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i有报道称，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在胶质母细胞瘤细胞系中表达外源性野生型TP53 可以抑制细胞的生长，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这个发现表明TP53 参与了胶质瘤的发生。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i而且．失去功能性TP53 的小鼠皮质星形细胞变得永生化并很快获得转化的表型。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i只有一个功能性TP53 拷贝的小鼠皮质星形细胞与野生型星形细胞相似但有永生化的迹象，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T只有在失去了TP53 功能性拷贝的情况下才发生转化。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i这些失去功能性TP53 的细胞变成明显的非整倍体，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T与报道的缺失TP53 可造成基因组不稳定的结果相吻合．有TP53 突变的星形细胞瘤也经常出现非整倍体。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i有意思的是，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T通过同源重组去除TP53 基因的小鼠并不发生脑肿瘤，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这是由于小鼠早期死于白血病或淋巴瘤或是提示TP53 突变只是一个易感因素而不足以在早期引起脑肿瘤？这个问题仍然有待解决。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在多种胶质瘤中发现TP53 肿瘤抑制基因的缺失和突变，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T并且在一些星形细胞瘤中早期就出现TP53 的变化。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在大约1/3 的所有3 个级别成人星形细胞瘤中可以发现17p 的缺失或TP53 的突变，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T表明TP53 的失活在Ⅱ级肿瘤的形成中非常重要。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i而且，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T高级别星形细胞瘤可以从一些低级别肿瘤中的细胞亚群通过克隆进展而来，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这两种细胞可以具有相同TP53 突变。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i这也被Li—Fraumeni 综合征患者进一步证实，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T该综合征由某些类型TP53 突变的胚系转移引起患者在早年易罹患脑肿瘤。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i野生型TP53 活性缺失的后果就是基因组不稳定性增加，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这明显加速了肿瘤的进展。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i因此，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TTP53 在低级别肿瘤形成和进展为继发性胶质母细胞瘤的过程中起作用。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i相反，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TTP53 突变在原发性胶质母细胞瘤中很少见(约10％)。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i同时也观察到在年轻的星形细胞瘤患者中不仅TP53 突变和17p 缺失比较多见，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T而且存活时间要比没有突变的患者长，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这也支持了上述观点。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i因此，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T胶质母细胞瘤的发生是通过以下两种途径：一种需要TP53 的失活，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T而另一种不需要 。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

DM2 基因(有时也称为HDM2 基因)位于染色体12q14．3 --q15 ，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T编码预测分子质量为54kDa 的蛋白。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i该蛋白有一个核定位信号、公认的金属离子螯合结构域和一个酸性区域，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这些都是转录因子的标志，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TMDM2 基因编码蛋白至少有5 种形式可以结合蛋白质启动子起始结合位点、剪切位点和翻译起始位点，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T5 种形式中有2 种可以与TP53 相互作用。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iMDM2 蛋白可以与野生型和突变型TP53 蛋白结合，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T抑制TP53 蛋白通过启动子序列激活转录的能力。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i反过来，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TMDM2 基因的转录可以由野生型TP53 来诱导。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在正常细胞中，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TTP53 蛋白的活性和MDM2 蛋白的表达通过自身调节反馈环来调节。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i另外，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TMDM2 可以促进TP53 的降解。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iMDM2 的扩增和过表达是细胞生长失去TP53 控制的另一种机制，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在无TP53 突变的胶质母细胞瘤中有10％出现MDM2 过表达，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T也就是原发性胶质母细胞瘤。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i通过免疫组化发现超过50％的原发性胶质母细胞瘤由MDM2 过表达，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但阳性细胞的比例变化很大。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

p21(wAFl/CIPl) 染色体6p 上的CDKNlA 基因编码21kDa 的蛋白，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T它的启动子中包含TP53 蛋白识别序列。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i事实上，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 Tp21 的转录受细胞内野生型TP53 水平的调节，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T突变型TP53 不能调节其活性。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: ip21 蛋白与一些cDK/cyclin 复合物结合并抑制其活性，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T包括G1 期cyclins 与CDK2 的复合物，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这些复合物与TP53 介导的G1/S 期阻滞关系密切。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: ip21 过表达足以引起细胞生长阻滞，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这表明它是控制细胞周期进展的重要成分。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i药物治疗和X 线照射可以引起DNA 损伤，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T进而出现TP53 介导的G1 期阻滞，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T同时也诱导了p21 的表达；缺乏TP53 的细胞不能诱导DNA 损伤后的p21 表达反应。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在大部分各种级别的胶质瘤中有p21 的表达增强，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但大量的研究却没有发现CDKNlA 基因有突变。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

p27/kipl p27/kipl 通过抑制cyclin—cdk 复合物来影响G1～S 细胞周期的调节，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T影响的复合物包括cyclin D 一CDK4、cyclin E—CDK2 和cyclin A—CDK2。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: ip27 在细胞内的丰度调节主要通过翻译后泛素蛋白酶降解来完成。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: ip27/kipl 的表达在恶性胶质瘤和许多种癌中降低。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i免疫组化研究发现，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 Tp27/kipl 在WHOⅡ 级的星形细胞瘤中呈弥漫强表达(平均LI，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T44％)，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但在间变型星形细胞瘤(LI，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T6％)和胶质母细胞瘤(LI，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T2％) 中表达减少。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: ip27 表达的缺失与组织学特征无明显关系。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

P16/P15/CDK4/CDK6/RB途径

P16/P15

从低级别星形细胞瘤到间变型的转变常伴随着染色体9p、13q 的等位缺失和12q 的扩增，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T后者发生频率较低。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i有几篇综述认为这几种变化都与一个关键的细胞周期调节复合物有关。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i编码p15 和p16 蛋白的基因CDKN2A 和CDKN2B 都位于染色体9p2l ，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这个位点在高级别星形细胞瘤和2/3 胶质瘤细胞系中常有部分或纯合性缺失。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i这些基因的蛋白产物是细胞周期素依赖性激酶(cyclin dependent kinase，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TCDK)尤其是CDK4 和cDK6 的抑制剂，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T可以抑制CDK—cyclin D 复合物对RB 蛋白的磷酸化能力。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i这个活性对于细胞周期G1/S 期进展是必需的，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 Tp16 和p15 活性的缺失可以引起细胞生长失控。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i现在已经有直接的证据表明，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TCDKN2A 和CDKN2B 肿瘤抑制基因是这些染色体结构改变的靶基因。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i例如，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在缺乏CDKN2A 的胶质母细胞瘤细胞系中转染和表达该基因可以引起生长抑制，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T而在没有该基因突变的胶质母细胞瘤细胞中表达CDKN2A 却没有作用。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i尽管在原发性星形细胞瘤的突变分析中很少发现有涉及9p 的等位缺失突变，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但有些病例还是失去了p16 的生长抑制效应和生化特性。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i而且，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T经同源重组使CDKN2A 基因打断的小鼠中有自发的肿瘤，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在早期无胶质瘤，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但对致癌剂敏感。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在原发性肿瘤的遗传分析中p15 和16 纯合缺失有很高的发生率，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T另外除缺失和突变外还有几种机制可以引起p15 和p16 功能抑制。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i一部分恶性胶质瘤有完整的CDKN2A 基因却不表达其蛋白，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在CDKN2A 基因5 区的CpG 岛有高度甲基化从而改变了染色质结构，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T使该基因不转录。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i这种失活机制在胶质瘤的CDKN2B 中也可见到。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iCDK4/CDK6 编码33kDa CDK4 蛋白的基因位于染色体12q13--14，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T编码38kDa CDK6 蛋白的基因位于染色体7q21—22。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i两种蛋白都有激酶催化活性，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T都可以与cyclinD 家族成员结合形成复合物，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T而且活性都可以被p15 和p16 抑制。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i两种CDK 的过表达都可能与p15/p16 突变的作用相似，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T而且可能作为p15/p16 的抑制剂拮抗其作用。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在15％的高级别胶质瘤中有CDK4 基因扩增，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在CDKN2A 和CDKN2B 无异常的肿瘤中尤甚。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i另外，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在没有CDKN2A/CDKN2B 和CDK4 扩增的一些病例中有CDK6 的扩增，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T表明这两个基因之间有互补作用。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iRB CDK4/CDK6--cyclin D 复合物激酶活性最后作用的靶分子是107kDa 的视网膜母细胞瘤基因(retinoblastoma，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TRB)。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iRB 蛋白的磷酸化可以使E2F 转录因子从二者的复合物中释放，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T然后激活细胞增殖所必需的基因。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iRBl 基因位于染色体13q14 ，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这个位点在1/3 的高级别星形细胞肿瘤中有异常。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iRBl 基因的突变与CDK4/CDK6 扩增和CDKN2A/CDKN2B 突变有相同的功能效应，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在星形细胞肿瘤中这些变化几乎是相对独立存在的，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在相当一部分间变型星形细胞瘤和几乎所有胶质母细胞瘤中出现了这条途径中某一成分的异常。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

由于在星形细胞肿瘤中出现p16/CDK4/RB/E2F 途径异常的频率很高，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这条途径可以作为基因治疗的候选途径。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i用腺病毒介导p16 基因转移到p16 阴性的胶质瘤细胞中可以引起细胞周期阻滞于G1 期，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在体外可以抑制瘤细胞的侵袭活性。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: ip16 表达不诱导细胞凋亡，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T可以引起对多种药物的抗性。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i相反腺病毒介导外源性E2F 转入胶质瘤细胞引起大量凋亡，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这不依赖TP53、p16 和RB，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T表明应用这条途径中的特异靶分子来进行基因治疗可能会调节细胞对化疗的反应。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: ip14ARF 人和小鼠CDKN2A 位点还包含1 个开放读框并编码1 个不相关的蛋白，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T人p14ARF 和小鼠p19ARF 。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在胶质瘤细胞中外源性表达ARF 蛋白可以抑制细胞生长，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T不依赖RB 途径。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在各种细胞中可引起Gl 和G2 期阻滞，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T依赖p53 但不依赖p16 。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i无ARF 的小鼠表达功能型p16 ，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T可以在幼年期发生肿瘤，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T其表型类似CDKN2A/ARF 异常的小鼠。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i这个结果提示ARF、的功能可能是肿瘤抑制基因。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i而且，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在ARF 缺失的小鼠中可以出现自发胶质瘤，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这在p53 缺失的小鼠中不会见到。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i尽管在人类肿瘤中发现的多种p16 点突变可能改变ARF 的活性，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但没有一个可以证明对ARF 的肿瘤抑制活性有灭活作用，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T提示ARF 的改变可能是纯合缺失而不是点突变。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i最近的研究发现ARF 可以在致瘤或高度增生的情况下作为关卡来调节TP53 的活性，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但在DNA 损伤的情况下不能调节。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在原代小鼠纤维母细胞中过表达Myc 、E1A 和E2F 可以上调ARF 的表达并以p53 依赖的方式引起凋亡，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这个现象在ARF 和TP53 缺失的细胞中没有发现。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iARF 可以直接结合MDM2 并抑制MDM2 介导的TP53 降解和反式激活抑制。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i相反，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在人肿瘤细胞系中ARF 表达受TP53 的负性调节并与TP53 的功能呈负相关。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i所以由单个CDKN2A/ARF 位点编码的两个基因p16 和ARF 分别调节RB 和TP53 途径，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T两种基因都是细胞周期和凋亡控制的必要成分。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

〖表皮生长因子受体〗

大部分高级别星形细胞瘤出现受体型酪氨酸激酶表皮细胞生长因子受体(epidermal growth factor receptor，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TEGFR)的基因扩增。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iEGFR 是跨膜受体，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T与细胞外配体EGF 和转化生长因子α(transforming growth factor，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TTGF－α)结合并传递信号到细胞内。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iEGFR 与肿瘤相关的3 个证据是：①它与急性转化的鸟类成红细胞增多症病毒中的v—erbB 癌基因同源；②当异位表达于细胞内时，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T可以形成一个转化自分泌环，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T所以转化是配体依赖性的；③在几种肿瘤中有扩增，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T基因组中拷贝数的增加与细胞表面的受体数量增加是直接相关的。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i编码EGFR 的基因位于7 号染色体，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T扩增的基因成倍出现在染色体中。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i野生型EGFR 分子质量170kDa，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T 由4 个主要的结构域组成：与配体结合的细胞外结构域、跨膜锚定结构域、酪氨酸激酶催化结构域和C 端。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iC 端包含5 个酪氨酸可以作为激酶的底物，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T还有一个负责配体激活胞吞的基序。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iEGFR 扩增在星形细胞肿瘤中是最常见的，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在1/3 的胶质母细胞瘤和一部分间变型星形细胞瘤中有扩增。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i而且，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在胶质瘤中还有表达EGFR 配体的证据，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TEGF 和TGF-a 的表达提示这些肿瘤细胞可能有自分泌生长刺激环。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iEGFR 驱动的有丝分裂包含4 个部分：配体驱动的受体单体二聚体化、酪氨酸激酶激活、受体酪氨酸磷酸化、通过耦联或衔接蛋白传递信号。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i如：Shc 和Grb2 传递信号到磷脂酶Cγ、Ras-MAPK 或STAT 途径，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T最后，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T受体-配体内化并被溶酶体降解而信号消减。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在有受体基因扩增的胶质母细胞瘤中，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T有一半出现基因重排。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i最常见的重排引起一种EGFR 突变，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T称为EGFRvIII、占EGFR 或de2-7EGFR( 指突变的EGFR)。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i这种突变是由于基因组的缺失而导致EGFR mRNA 外显子2-7 精确地丢失，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T从而使蛋白失去了细胞外配体结合结构域。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i将突变的受体蛋自在脑肿瘤细胞中表达后，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T细胞在体内的成瘤性明显增强。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i这些突变的受体表达于细胞表面，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T并一直处于自身磷酸化状态，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但表达水平明显低于配体结合激活的野生型EGFR。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i与野生型EGFR 不同，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T组成型激活的突变受体并不下调，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这提示突变蛋白构象的改变没有暴露内吞、溶酶体降解和信号消减所需要的基序。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i结果，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T突变的受体蛋白与未耦联的野生型EGFR 一样有很低的内化水平。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i突变分析显示，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T由突变EGFR 引起的成瘤性增强依赖于内在的酪氨酸激酶活性并通过C 端介导，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T与野生型EGFR 的方式相似。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i但是，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T与野生型受体相比，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T任何单个主要的酪氨酸磷酸化位点的突变都可以消除成瘤性增强的效应，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T而且最新研究结果明显提示突变的受体蛋白不能形成二聚体。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

在胶质瘤细胞中突变的EGFR 组成型通过She-Grb2-Ras 传导信号，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T或在NIH3T3 细胞中通过PI -3 激酶和JNK 途径传递信号，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T并通过促进细胞增殖和抑制凋亡来增强致瘤性。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在胶质瘤细胞中过表达突变的EGFR 可以引起细胞对化疗药(如顺柏)的耐药性，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这主要是通过调节Bet-xL 的表达从而抑制药物治疗引起的细胞凋亡实现的。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i另外，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TEGFR 自分泌信号环可以使胶质瘤细胞在体外出现分散和迁移现象，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T表达突变EGFR的胶质瘤细胞植入小鼠脑中后比对照细胞浸润性增强。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

有几种针对突变EGFR 受体的治疗方法正在研究中，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T已经应用选择性的酪氨酸激酶抑制剂来试图逆转突变EGFR 介导的凋亡抑制。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i抑制剂tyrophostin AGl478 能有效抑制突变EGFR 的自身磷酸化，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T下调Bcl－XL 的表达，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T并可以增强顺铂对表达突变EGFR 的胶质母细胞瘤细胞的细胞毒作用。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i缺乏激酶活性的erbB2 截短体可以与野生型和突变型EGFR 形成二聚体，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T并作为主要的负性作用受体来抑制其激酶活性和生长促进能力。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i已经有人制成针对突变EGFR 截短表位的单克隆抗体，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T由于抗体识别突变EGFR 后可以一起发生内化，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T所以该抗体可能用于免疫毒素传递。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i另外，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T应用包含突变EGFR 融合区的多肽作为疫苗免疫小鼠，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T可以诱导小鼠对表达突变EGFR 的瘤细胞的抗肿瘤活性。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iEGFR 的扩增和过表达出现在1/3 的胶质母细胞瘤病例中。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i最近的研究表明这是原发性胶质母细胞瘤的标志，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T超过60％的病例有EGFR 表达上调。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i这与TP53 相反，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TTP53 常见于继发性胶质母细胞瘤并参与弥漫型和间变型星形细胞瘤的进展；所以TP53 失活和EGFR 扩增一般不同时出现。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i所有EGFR 扩增的胶质母细胞瘤都同时伴有10 号染色体的缺失。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i然而，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TEGFR 扩增在胶质母细胞瘤中出现的频率与PTEN/MMACl 基因纯合缺失或突变相似，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TPTEN/MMACl 基因位于染色体10q23，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T 有20％原发性胶质母细胞瘤同时具有EGFR 扩增和PTEN 突变。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i相反．EGFR 扩增与CDKN2A 缺失相关。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i最近应用转基因和基因敲除小鼠的研究提供的证据表明这些遗传改变对胶质母细胞瘤的发生有重要作用。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在同时有RB 途径、CDK4 和CDKN2A 的基因突变时，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T小鼠脑中表达双突变形式并缺失C 端调节结构域的EGFR 可以引起高发的胶质瘤样病变。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在这个模型中，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TTP53 的改变与EGFR 突变并不协同致瘤。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i这些结果提示在肿瘤形成过程中，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T有EGFR 改变的细胞需要与其他细胞周期失调相关的基因突变协同作用，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T如RB 途径的突变，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T而EGFR 改变和TP53 失活是胶质瘤发生的两种独立途径。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

血小板衍生生长因子和受体 在星形细胞瘤中有许多生长因子及其受体过表达，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T其中包括小板衍生的生长因子(platelet-derired growth factor，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TPDGF)、纤维母细胞生长因子(fibroblast growth factors，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TFGFs) 和血管内皮生长因子(vascular-endothelial growth factors，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TVEGF)。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iPDGF 活性来源于3 个分子：二硫键连接的阴离子结合肝素的A 链二聚体，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TB 链二聚体和A、B 链异源二聚体，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T每个蛋白分子质量都是30kDa 。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i编码A 链的基因位于染色体7p22 ，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T编码B 链的基因位于染色体22q12.3 -13.1 。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i PDGF 与细胞表面的受体型酪氨酸激酶结合，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T受体包括两种形式：PDGFR-a 和pDGFR-β，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T分别位于染色体4qll-12 和5q33-35。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i这些受体的二聚体化由配体结合后诱导形成，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TPDGF~AB 和PDGF-BB 诱导PDGFR-αα、aβ、ββ二聚体形成，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T而PDGF-AA 只诱导PDGFR-aa 二聚体的形成。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i结合以后引起的有丝分裂信号转导途径与前述的EGFR 介导的信号传导非常相似。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i也就是受体磷酸化后与衔接分子Shc、Grb2 和Sos 轧s 结合，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T然后将信号传到Ras-Raf 或磷脂酶c-r 途径，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T之后受体一配体复合物被内化、降解并信号消减。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iPDGF 受休和配体在各种级别的星形细胞瘤中表达率相近，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T提示PDGF 受体和配体过表达对星形细胞瘤发生的起始阶段是很重要的。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i肿瘤经常同时发生PDGF 配体和受体过表达，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T提示有自分泌环的建立。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i很少有星形细胞瘤出现PDGF-α受体基因扩增，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在大部分病例中，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TPDGF 过表达的转录机制还没有搞清楚。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i染色体17p 中TP53 位点的缺失与PDGF-а受体过表达竹密切关系。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i这可能暗示了TP53 的致瘤效应需要PDGF-a受体过表达的存在。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i有报道构称，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T缺乏功能性TP53 的小鼠星形细胞只有在特殊的生长因子存在的情况下才能发生转化，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这也支持了TP53 和PDGF-a 受体间有相互依赖性。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

Deleted in colorectal cancer(DCC) 表达位于染色体18q21 的DCC 基因编码1447 个氨基酸的跨膜蛋白属于细胞表面受体。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iDCC 在神经系统高表达，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T基因产物是netrin- 受体的组分netrins 在中枢神经系统发育、轴突导向和细胞迁移过程中有重要作用。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i免疫组化研究发现，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在低级别星形细胞瘤(7％)向胶质母细瘤(47％)进展时DCC 缺失的病例增多，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T提示这是星形细胞瘤进展中的晚期事件。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i原发性胶历母细胞瘤中发生DCC 表达缺失的频率较低，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T表明DCC 的失活主要发生在继发性胶质母细胞瘤的遗传改变中。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iDCC 在肿瘤细胞中可以诱导凋亡和G2/M 细胞周期阻滞，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但小鼠胚系缺失DCC 却不引起肿瘤发病率增高。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

PTEN PTEN 基因也称为MMACl和TEP 1，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T由两个小组同时确认为候选的肿瘤抑制基因，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T位于染色体10q23．3。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i它在30％～44％高级别胶质瘤中发生突变，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T尤其可以见于原发性胶质母细胞瘤和许多种神经系统以外的肿瘤，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T包括前列腺癌、子宫内膜癌、肾癌、小细胞癌、黑色素瘤和脑膜瘤。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i有发生肿瘤倾向的几种常染色体显性遗传疾病中PTEN 有胚系突变，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T如Cowden 病、Bannayan -Zonana 综合征和青少年息肉病综合征。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i这些综合征都有错构瘤，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这是一种良性肿瘤，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T组织结构非常不规则，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T其间散在正常分化的细胞。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

PTEN 编码的蛋白包含一个与蛋白酪氨酸磷酸酶高度同源的中央结构域，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T和一个与tensin 和auxilin 同源的C 端结构域，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这两种蛋白是胞质蛋白，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T分别与肌动蛋白微丝局部黏附和网格蛋白(clathrin)包被囊泡的去包被密切相关。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i已经证实PTEN 有蛋白磷酸酶的活性和3 磷脂酰肌醇磷酸酶活性。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i前者对于直接通过局部黏附激酶(focal adhesion kinase，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TFAK) 的去磷酸化来调节细胞迁移和浸润非常重要。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i后者直接对抗磷脂酰肌醇-3 -激酶(PI3 -K)的作用，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TPtdlns－3，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T4，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T5 -P3 是一种激活AKT/PKB 丝/苏氨酸激酶所需的脂类第二信使，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T随后可以激活许多与细胞增殖和存活相关的下游分子。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iPTEN 功能缺失的肿瘤细胞和PTEN 缺陷的小鼠细胞都有细胞内Ptdlns-3，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T4，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T5 -P3 水平的升高，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T从而出现AKT/PKB 的激活增强。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在内源性PTEN 有突变的胶质瘤细胞中引入野生型PTEN 可以在体内和体外引起细胞生长受抑，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但对于本来包含内源性野生型PTEN 的细胞却没有这种作用。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i这种生长抑制是由于胶质母细胞瘤细胞G1 期阻断引起的，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T然而细胞对脱落凋亡(anoikis) 的敏感性也可以检测到。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i尽管有些缺乏生长抑制活性的PTEN 突变体不一定缺失3’磷酸肌醇磷酸酶活性，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T有些保留了拮抗蛋白底物的活性，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T表明PTEN 的脂质磷酸酶活性对于胶质瘤生长控制是必需的。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

10 号染色体 胶质母细胞瘤中缺乏lO 号染色体的拷贝是常见的改变，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在大部分病例中可以见到，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但在低级别星形细胞肿瘤中却不常见。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i很明显，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TPTEN 在胶质瘤进展中是一个肿瘤抑制基因，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T包含PTEN的染色体区域的LOH 的发生率(75％～95％的胶质母细胞瘤)和该基因突变的发生率(30％～44％)之间有所不同。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i染色体10q 上的其他基因如DMBTl 和MXIl 是否参与了胶质瘤的发生仍需进一步研究证实。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

19q 染色体 在40％的高级别星形细胞瘤中发生染色体19q 的等位缺失。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i似乎其中有肿瘤抑制基因受累，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T仍需进一步研究。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i缺失部位的作图已经精确到19q13．3 区中D19S412 和STD 位点之间。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

22 号染色体 在各种级别的胶质瘤中有20％～30％出现22q 的杂合性缺失(LOH)，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T表明这里可能存在肿瘤抑制基因并在胶质瘤发生的早期起作用，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T神经纤维瘤病2(NF2)基因位于这个区带，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但是在各种级别的星形细胞瘤NF2序列分析中没有发现突变。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i其他细胞遗传学和LOH分析也指出22q的缺失是在端粒到NF2区域。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i所以NF2 仍然有可能参与胶质瘤发病，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但需要进一步研究。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

相关的遗传学改变 越来越多的证据表明，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T低级别星形细胞瘤向间变型和胶质母细胞瘤的进展与逐渐累积的获得性多发遗传改变有关，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T其遗传改变顺序见图1．33。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在弥漫型WHOⅡ级星形细胞瘤中，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TTP53突变和PDGFR 过表达是主要的变化。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i间变型星形细胞瘤可能会另外加上染色体19q 的杂合性缺失(LOH)，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T进展为胶质母细胞瘤时与染色体10q 的LOH 明显相关．也有少部分病例出现PDGFRA 扩增。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

星形细胞的衍化 弥漫型星形细胞瘤WHO Ⅱ级患者复发后第二次手术标本常表现为组织学恶性程度的提高，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T出现核的不典型性，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T染色质和核分裂象都增多(间变型星形细胞瘤)，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T甚至出现微血管的增生和/或坏死，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T即胶质母细胞瘤的改变。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i星形细胞瘤本身就有获得间变性病变的能力，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但在临床和病理学上很难预料，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T只有在这些病变明了时才能确定。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i有些星形细胞瘤第一次手术后10 多年级别没有变化，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T有些却在l～2 年内迅速恶变，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T平均年限是4～5 年。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i从间变型星形细胞瘤到胶质母细胞瘤的恶变更快，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T大约在2 年内发生。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

在活检标本中有低～高级别病变，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但间变常是弥漫的。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i少数情况下，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T组织学变化也会很突然。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i一个边界清楚、常呈圆形的间变瘤细胞灶，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T常伴有高核分裂率，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T缺乏GFAP 表达。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在胶质母细胞瘤中还可见到原始腺样结构。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i这些病灶反映了肿瘤性星形细胞有了新的基因变化，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T如LOH 染色体10q，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T从而产生了新的肿瘤克隆。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

恶性星形细胞瘤一般是沿着白质神经纤维束的解剖结构在脑中播散，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T细胞也可以在脑脊液中播散或沿着血管、硬膜下向周围组织浸润。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i间质细胞参与了后两种途径，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T间质细胞可以生成基底膜含细胞外基质(ECM)层黏连蛋白、VI 型胶原、纤维结合素和玻基结合素等。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在星形细胞瘤中，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T增强细胞迁移能力的ECM 底物生成增加，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这有利于浸润，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T同时分泌的蛋白酶又形成了星形细胞瘤向周围组织浸润的环境。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i星形细胞瘤细胞的移动还需利用基质中的配体，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这又与各种受体的变化相关，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T如ECM 和同类的一些受体(整合素和DCC)、透明质酸受体(CD44、RHAMM 和BEHAB)以及与发育相关的基质蛋白SPARC。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i星形细胞瘤分泌的可溶性因子可以刺激瘤细胞增生和迁移。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在星形细胞瘤活检标本中已经证实有PDGF-AA、PDGF-BB、PDGFα、PDGFβ、TGFα、EGFR和bFGF 的生成。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i不同的基质、生长因子受体和促进星形细胞瘤浸润的基因突变和表达变化等因素之间有广泛的相互作用，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T结果使细胞间黏附力下降、蛋白溶解异常。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在星形细胞瘤细胞浸润脑实质的边缘区可见到细胞黏合素的沉积，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这是一种能激活细胞迁移的基质蛋白，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T其他一些基质蛋白也有相同的功能。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i星形细胞瘤在ECM中的迁移行为依赖配体的密度和不同整合素分子的变化。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i当星形细胞瘤细胞的迁移活性由适当底物激活后，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T其增殖率就下降。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i处于对比度增强边缘的浸润性瘤细胞，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T可以逃避手术切除和外源性照射治疗，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T增殖活性的减弱和黏附分子的变化使这些细胞对细胞毒性治疗反应比较差。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

胶质瘤的发生和进展伴随着血管系统的形成。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i低级别胶质瘤的血管结构与正常脑组织相似，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T恶性胶质瘤却有明显的微血管(指平滑肌/血管周细胞和血管内皮细胞)增生并且有些区域的血管密度明显比低级别胶质瘤和正常脑组织的密度高。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i胶质母细胞瘤是人体肿瘤中血管最丰富的肿瘤之一，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T除坏死外，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T微血管增生(以前称血管内皮增生)的出现是胶质母细胞瘤的级织病理学标志。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i1935年Scherer 注意到微血管增生和坏死的关系，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T他提出在胶质瘤中有"成血管"的过程，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T并提出胶质瘤细胞可能从周围组织获得供氧血管。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

胶质母细胞瘤中微血管增生很可能依赖两种病理生理机制：①血管生成，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T通过肿瘤周围正常脑组织中的毛细血管出芽而形成；②通过平滑肌细胞/血管周细胞增生和聚集进行血管重塑。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i血管生成由一系列内皮细胞受体型酪氨酸激酶调节，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T如VEGF 受体l、VEGF受体2、Tie-1、Tie-2、PDGF受体β、c-met和整合素avβ3。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i这些受体在静止的内皮细胞中不表达(如正常人脑)，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但是在增殖的肿瘤血管中表达上调，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T而且与肿瘤进展相关。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i这些受体的配体通常也在肿瘤细胞表达，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T支持了肿瘤血管生成的旁分泌(胶质瘤细胞一内皮细胞)调节机制。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i目前的证据表明血管内皮生长因子(VEGF)是胶质瘤诱导的血管生成中最重要的调节剂，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T它可以与VEGF 受体1 和VEGF 受体2 结合。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iVEGF是一个分泌二聚体糖蛋白，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T它在体内特异地作用于血管内皮细胞并诱导血管生成和引起血管通透性增加。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在胶质瘤进展中，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TVEGF 在肿瘤细胞中表达上调并且在胶质母细胞瘤中高表达，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在假栅栏状坏死周围的细胞中非常丰富。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i由于VEGF 是缺氧诱导的，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T所以在胶质瘤中主要启动血管生成的因素似乎是细胞缺氧。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i由于VEGF 有两种功能，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T它在恶性胶质瘤中可以引起血管生成(微血管增生)和血管通透性(肿瘤周围水肿)增加。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i这个观点得到地塞米松作用的支持，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T地塞米松是治疗肿瘤周围水肿的药物，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T可以引起VEGF 的下调。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

血管重塑，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T也就是平滑肌细胞/周细胞增生和聚集，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T受一系列不同的受体和配体调节，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T包括Tie-2、PDGF 受体一β和TGF-β。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iTie-2 受体在胶质瘤进展时的内皮细胞中特异地上调。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i它的竞争性配体angiopoietin -1 在胶质瘤细胞中强表达，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T而它的拮抗配体angiopoietin-2 在胶质瘤的新生血管中特异地上调。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在血管内皮细胞中angiopoietin-2抑制Tie-2的功能可能对于在体内胶质瘤血管生成是必要的，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T可能是通过松解血管周支持细胞和内皮细胞之间的紧密接触使血管生成诱导剂(如VEGF)能很容易地起作用而达到目的。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

当前胶质瘤生物学的概念中有一种假说：调节凋亡易感性信号途径的异常与胶质瘤的发生和恶性进展有关，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T也可能是耐受辅助化疗的原因。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i凋亡是指细胞自行发生的一种死亡。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i有几种分子在凋亡易感性的调节中起重要作用。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iBcl-2 家族包含抗凋亡(Bcl-2 和Bcl-XL)和促凋亡(Bax)的成员，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T现在认为这些蛋白在线粒体完整性的水平上通过抑制细胞色素c 的释放和caspase 的激活来调节细胞死亡的控制。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: icaspase 是蛋白酶家族，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T它是细胞凋亡的主要机制。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i肿瘤坏死因子(TNF)家族的受体是CD95(Fas/APO-1)，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TCD95 和配体CD95L 是体内细胞凋亡的信号转导分子，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T是著名的死亡受体和死亡配体。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在哺乳动物细胞中TP53 是关键的细胞凋亡启动分子，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T它可以增强CD95 和Bax的表达而抑制Bcl -2 的表达，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T使凋亡刺激易感性增强。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i胶质瘤中死亡受体和配体表达的作用仍有很大争论。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iCD95L 在肿瘤细胞膜表达，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T而CD95 的表达仅限于肿瘤坏死区周围的细胞。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i很明显有些细胞共表达CD95 和CD95L 但没有发生自杀和他杀，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T表明在这些细胞中存在抗凋亡的保护性蛋白，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T如Bcl 一2 家族成员或最近发现的凋亡抑制剂(inhibitor of apoptosis，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TIAP)蛋白。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在胶质瘤中TP53 调节CD95 表达的作用也有争议。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在人类胶质瘤中检测到与凋亡易感性有关的信号转导途径有多发性遗传改变，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这也为耐药表型的机制研究找到几个候选基因。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i尽管Bcl-2 家族蛋白在脑肿瘤中的表达研究很广泛，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但没有发现其在脑肿瘤的发生和进展中有明确的生物学功能。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i有一种评估凋亡调节基因在胶质瘤中意义的方法，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T就是检测它们在体内的表达情况并将表达谱与临床参数如总体存活率和对化疗的反应联系起来。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i和以前TP53 表达与临床预后的关系研究相似，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这些研究表明，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TBcl-2 家族对多形性胶质母细胞瘤的预后没有明显的预测意义。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i特异基因产物在放、化疗抗性中的作用也可以通过原代培养或长期培养的胶质瘤细胞系来研究。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i野生型TP53 缺失与化疗抗性增强相关。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i而且，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T用腺病毒重新导入野生型TP53 使细胞又恢复了凋亡活性。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i相反，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在胶质瘤细胞中外源性表达温度敏感型TP53 却引起化疗抗性增强。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在多种胶质瘤细胞系研究中发现，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TTP53 的状态不能预测对药物诱导的凋亡敏感性。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在后面的研究中，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T不仅TP53，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 Tp1 6、CDK4、MDM2 和Bcl-2 家族蛋白都没有预测药物敏感性的价值。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i最近出现了非胶质瘤细胞中CD95 和CD95L 系统与放射和药物诱导凋亡的关系研究。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i推测细胞毒药物可以促进CD95L 和CD95 的表达，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T通过TP53 依赖型和非依赖性途径，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T来启动自杀或他杀的凋亡。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iCD95 和CD95L 结合的作用可能不是胶质瘤细胞中药物诱导凋亡的机制，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T因为外源性表达病毒caspase 抑制剂crm-A 可以阻断细胞毒细胞因子CD95L、APO2L 和TNF-α诱导的凋亡，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但不影响放射线和药物诱导的细胞死亡；而且，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T中和CD95L 的抗体不能调节药物诱导的凋亡，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T筛选出来的抵抗CD95L作用的细胞并没有获得对化疗药的交叉抗性；相反，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在胶质瘤细胞对药物治疗的反应中死亡受体的下游效应剂caspase 却以CD95 配体依赖性方式激活。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: icaspase家族中3 和8 可以介导人胶质瘤细胞的药物细胞毒性。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i重要的是，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TcasE)ase依赖的凋亡途径介导药物作用后1～3 天时的急性细胞毒性细胞死亡，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但所需的药物浓度在体内是不可能达到的；相反，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T经过细胞在药物处理后形成克隆的能力研究发现，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T细胞死亡的模式可能是当前人胶质瘤体内放化疗的主要效应，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T似乎有死亡受体和caspase 非依赖途径参与。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i因此人们推测，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T不能激活自杀/他杀的死亡受体/配体的结合或不能达到激活caspase 途径的药物浓度是人恶性胶质瘤抵抗化疗的主要原因。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i与这个推测相一致的是，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T直接激活这个自杀性瀑布效应可以消除人胶质母细胞瘤细胞对凋亡的抗性，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T包括CD95/TRAIL-R 死亡受体水平的激活、衔接蛋白信号水平FADD 的激活或下游caspase 水平的激活。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

胶质瘤的耐药与DNA 修复有关，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T06-烷基鸟嘌呤-DNA 烷基转移酶(AGT)可以有效地去除肿瘤DNA 中的06-烷基鸟嘌呤。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i这些加合物可以在亚硝基脲处理后产生，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T包括交联化合物1，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T3—2(2 一氯乙基)-1 -亚硝基脲(BCNU)、1-(2 一氯乙基)-3 -环已基-1 -亚硝基脲(CCNU)和3 -(4 -氨基-2 -甲基-5 -嘧啶)甲基-1 -(2．氯乙基)-1 -亚硝基脲(ACNU)。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i这些药物的疗效在体内或体外可以通过加入06 -苯甲基鸟嘌呤消耗AGT 而增强。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i通过加入烷基化剂消耗AGT 可以恢复肿瘤细胞对氯乙基亚硝基脲的药物敏感性，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T烷基化剂如达卡巴嗪和替莫唑胺本身就用于化疗中。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在人类肿瘤中哪些药物可以通过AGT 消耗来消除抗性还需要进一步研究。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

尽管普遍认为胶质细胞来源的肿瘤对放疗有相对抗性，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T放疗仍是脑肿瘤最重要的辅助治疗。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i虽然人们认为列放疗的抗性与肿瘤细胞缺氧、肿瘤细胞对亚致死性或潜在致死性DNA 损伤的修复能力和间断放疗之间肿瘤细胞的再次生长成群有关，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但放疗抵抗的分子机制还不清楚。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i放射诱导DNA 损伤后的细胞死亡是通过凋亡或所谓有丝分裂死亡实现的，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T所谓有丝分裂死亡是指细胞即使活着也不能再继续分裂。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i大部分细胞DNA 损伤后的凋亡是通过TP53 介导的，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但是在星形细胞肿瘤来源的细胞系中无论是否有功能型TP53 都不发生广泛的TP53 介导的凋亡。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i对凋亡的抗性可能是这些肿瘤类型抵抗治疗的重要原因。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i髓母细胞瘤在DNA 损伤后出现广泛的TP53 介导的凋亡，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T它对放射线比星形细胞肿瘤更敏感。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

中枢神经系统发育的研究表明，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T中枢神经系统存在多种前体细胞群，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T每一种都能产生不同类型的细胞。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i大部分研究来自于鼠，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T人类细胞类似的研究只限于婴儿。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i研究中枢神经系统最好的前体细胞是双向潜能少突细胞2 型星形细胞前体(O一2A)。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i至少存在有两种不同的O 一2A 前体细胞群，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T在成年动物，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T它们的生长周期、迁移率和自我更新能力有所不同。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i目前认为O 一2A 细胞系是胶质母细胞瘤来源的一个亚系。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i 比O -2A 更原始的三向分化潜能细胞胶质限定前体细胞(GRP)已从大鼠脊髓分离出来。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iGRP细胞的生存需要、对分裂原的反应和它们的分化潜能与O -2A 不同，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T这种前体细胞可以分化成少突胶质细胞和两种不同类型的星形细胞。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i在中枢神经系统发育过程中，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TGRP 细胞出现在第一个细胞谱系限定阶段，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T同时也出现了神经限定前体细胞(NRP)，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 TNRP 可以分化成不同类型的神经元，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但不能形成任何类型的胶质细胞。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i现在还不知道这些前体细胞是否能从其他成年动物中分离出来。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i 全能神经上皮细胞(NEP)干细胞系能产生大脑和脊髓所有主要类型的细胞，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T但它的发育潜能还不清楚。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: iNEP 可从正在中枢神经系统发育中所有部位分离出来，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T也可以从成年中枢神经系统的几个不同区域分离出来。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i至少有两种不同类型的NEP，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T一种对上皮生长因子起反应，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T上皮生长因子对它起到分裂原的作用，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T另一种类型的NEP 对成纤维细胞生长因子起反应。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i

除了NRP 以外，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T所有的中枢神经系统前体细胞都能分化成星形细胞，3 {: {1 z; Q0 w; K- h2 }; _' F. J- X5 F7 T也许其他的前体细胞也能产生星形细胞。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i就目前所发现的中枢神经系统前体细胞生物学行为提示我们可能还远没有确定所有与中枢神经系统发育有关的细胞种系类型。6 W/ B: O7 }. K: ~' P9 a' t+ w9 |3 Q* K6 ?8 E4 B8 m: i