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胃癌

【定义】

胃黏膜呈腺样分化的一种恶性上皮性肿瘤。病原有多种因素，长期萎缩性胃炎发展为癌最常见。

【流行病学】

〖地理分布〗

1990年，胃癌是世界上第二常见癌，每年估计有80万新病例，死亡6.5万人，其中60%发生于发展中国家。发生率最高（男性＞40人/10万）的地区是东亚、南美的安第斯山区以及东欧。北美、北欧、大部分非洲和东南亚国家的发生率低（＜15人/10万）。日本的胃癌发生率比美国白人及一些非洲国家高20倍。高危区主要发生的是肠型腺癌，然而弥漫型腺癌在低危区相对更为多见。

〖时间发展趋势〗

过去几十年里观察了全球胃癌的发生率及死亡率，统计发现它们呈平稳降低，但由于人口的老龄化，所以每年新病例的绝对数量是增加的。将组织学类型进行时间趋势分析，结果显示发生率减少是因为肠型胃癌减少所致。

〖年龄和性别〗

胃癌极少发生于年龄＜30岁以下患者。但30岁以后呈迅速且稳定增长，在老年组高发，男女性均如此。肠型胃癌随年龄的增长速度高于弥漫型；男性也较女性发生率高。

弥漫型胃癌趋向发生于较年轻的患者，主要是女性患者；常表现有遗传特点，可能是受环境的影响。

【病因学】

〖日常饮食〗

对不同人群的流行病学研究显示，胃癌与日常饮食有着最恒定的关联。这一点在肠型胃癌中尤其正确。充足摄入新鲜的水果和蔬菜会降低发病危险性，因为这些物质具有抗氧化作用。维生素C、类胡萝卜素、叶酸及维生素E被认为是其中的活性成分。摄入过多食盐存在患胃癌及其癌前病变的危险性。

与一些高危人群相关的其他食物还包括熏制或腌制的肉和鱼、泡菜和辣胡椒。

对多个群体进行了酒精、烟草以及职业暴露于亚硝胺和无机粉尘中的观察研究，但结果并不一致。

〖胆汁返流〗

胃手术5~10年后发生胃癌的危险性就会增加，尤其手术方式为毕氏Ⅱ式，它可以增加胆汁返流。

〖幽门螺杆菌感染〗

腺癌流行病学中最重要的发展是认识到了它与幽门螺杆菌感染之间的关系。强有力的流行病学证据从3个独立的前瞻性组研究中获得。研究称，如果患者被诊断为癌之前10年或10年以上体内有幽门螺杆菌抗体的存在，其癌变危险性显著增加，这可经贮藏的血清学样本证实。病理学水平显示，人和实验动物中幽门螺杆菌可以诱导表型改变，并最终导致腺癌发生（即黏膜萎缩、肠上皮化生和异型增生）。

发生于大部分胃癌之前的癌前病变可延续数10年。它包括以下连续步骤：慢性胃炎——多灶性萎缩——肠上皮化生——上皮内肿瘤。胃炎及萎缩可以改变胃酸分泌，升高胃内pH值，改变菌株并允许厌氧菌移植到胃中生长。这些细菌产生活性还原酶，可以将食物硝酸盐转化为亚硝酸盐，亚硝酸盐是一种活性分子，它能同胺类反应产生致癌性N—亚硝基复合物。

幽门螺杆菌是胃中的病原菌，在致癌链的数个步骤中有着重要的作用。幽门螺杆菌是引起慢性胃炎的最常见原因。它减少酸性胃蛋白酶的分泌，并且通过减少胃内抗坏血酸的浓度来影响抗氧化剂的功能。这些生物体主要存在于正常胃上皮表面的黏液层，但在肿瘤起源的肠上皮化生区表面缺乏。因此，幽门螺杆菌的致癌作用是经过较长时间、通过可溶性细菌产物或感染引起的炎症反应进行的。

幽门螺杆菌基因组

幽门螺杆菌有遗传异质性，不是所有的菌株在恶性发展中都起到相同作用。存在名为致病性Cag岛的菌株较无这些基因菌株所诱导的炎症程度要重。机制是通过一个核因子kappaB通路使上皮产生白细胞介素8。感染Cag阳性的幽门螺杆菌株和胃癌发展相关。

对2个幽门螺杆菌菌株的的完整DNA序列进行测定，发现在幽门螺杆菌基因组中存在其他类似的"岛"。目前研究正在进行，目标是测定菌株特异性基因是否定位在那些被称为可塑区中的某一个岛上，或在它们之外的其他染色体上，它们可能与致癌作用有关。幽门螺杆菌还能产生一种空泡性细胞毒素——VacA。这种细胞毒素可损坏上皮细胞，也同致癌作用有关。通过种植Cag和VacA阳性菌株到蒙古沙鼠体内可以诱导肠上皮化生和胃癌，这也证实了幽门螺杆菌是可致胃癌的病因学因子。

过度的细胞增生
细胞复制是致癌作用所必须的，致癌物作用于DNA使之成为可能。复制率越高，复制错误被修复并表达到下一代细胞的的机会就越大。自发性突变导致了接下来的肿瘤性转化，但它们能否导致癌发生率的流行病学增加仍值得探讨。后者通过存在外源性及内源性致癌物很好解释。感染幽门螺杆菌的胃增生情况要高于未被感染的胃；感染消除后，增生可明显减轻，这提示幽门螺杆菌对胃上皮存在促有丝分裂作用。氨水可以刺激细胞复制，邻近胃上皮处的幽门螺杆菌具有很强的尿素酶活性，可以导致氨水大量释放。

氧化应激反应
胃炎与增多的氧化产物和反应性氮的中间产物（包括NO）有关。胃炎中过量表达可诱导NO合酶产生的对碘氧基苯甲醚。对碘氧基苯甲醚可持续导致大量NO的产生。NO也可在胃中经非酶源性产生。亚硝酸盐对NO的酸化作用产生了反应性产物N2O3，它是一种有效的亚硝化因子，可导致形成亚硝基硫酸和亚硝胺。亚硝基复合物在实验环境中被认定为致癌物。

干扰抗氧化功能
抗坏血酸是一种抗氧化剂，可以通过目前尚不清楚的机制从血中被活跃地运送到胃中。它公认的抗致癌作用是阻断DNA被氧化损伤。幽门螺杆菌感染者的胃内的抗坏血酸浓度低于未感染者。经过对幽门螺杆菌的治疗，胃内抗坏血酸的浓度会上升至与那些未被感染者的水平相似。

DNA损坏
自由基、氧化剂和氮反应物均可导致DNA的损伤。它们一般引起点突变，最常见的是G∶C→A∶T，癌最常见转化类型与化学性致癌物有很强的关联。过氧化亚硝酸盐形成的硝基鸟嘌呤可以诱导DNA损伤，引起DNA修复或凋亡。后一过程可以祛除那些复制细胞群中包含有DNA损伤的细胞，从而避免了将突变导入基因组及加重患癌的危险性。Fpg是一种DNA修复蛋白，NO通过影响Fpg活性来损害DNA修复。NO不但导致DNA损害，并且破坏防止基因突变所建立起来的修复机制。

大家都注意到，幽门螺杆菌感染增加细胞的增生。这种细胞复制的增加通过增加细胞死亡来平衡。核分裂增多是上皮丢失增多的一种反应。然而，当患者感染了毒性cag-vacA-s1a幽门螺杆菌，细胞的复制率就超过了凋亡率，这提示在感染毒性幽门螺杆菌菌株的患者中细胞的减少也可以通过脱落来实现。从幽门螺杆菌中提取的抗毒素也可以诱导凋亡。用抗氧化剂治疗幽门螺杆菌性胃炎患者可以减轻凋亡程度以及过氧化亚硝酸盐形成。

食物性亚硝酸盐、亚硝胺、幽门螺杆菌所致胃炎以及如此多的化合物几乎均同癌有关联。由于此过程是缓慢的，基因组中的关键位点受攻击的机会就显著增加了。

【部位】

贲门下胃癌发生的最常见部位是远端胃，即幽门上区。胃体部癌特征性分布于大弯侧或小弯侧。

【临床特点】

〖症状和体征〗

早期胃癌常不引起症状，尽管多达50%的患者可能主诉有非特异的类似于消化不良性胃肠疼痛症状。在西方国家，对消化不良患者进行内窥镜检查，仅在1%~2%的患者中发现胃癌（大部分为＞50岁的男性患者）。进展期胃癌的症状包括上腹部持续疼痛，吃东西不能缓解。溃疡性肿瘤可能会导致出血和呕血，肿瘤阻挡了胃出口会引起呕吐。全身性症状有食欲减退和体重减轻，提示为播散性病变。

缺乏早期症状常造成对胃癌诊断的拖延。所以，80%~90%的西方胃癌患者就医时肿瘤已发展到进展期了，这时的治愈率就极低。日本是个胃癌较为常见的国家，政府鼓励在成年人群中对本肿瘤进行大规模筛查。通过筛查发现，大约80%胃恶性病变为早期胃癌。然而，仍有许多人不选择参加筛查，结果使得所有胃癌患者中仅有50%在诊断时为早期胃癌。

〖影像学和内窥镜〗

内窥镜检查被认为是检测胃癌最敏感和特异的方法。高分辨率内窥镜能检测出提示早期胃癌黏膜表面的微小变化，包括颜色、影像轮廓以及结构。对早期病变的内窥镜检查可以通过内窥镜染色检查术加以改进（如用0.4%的靛蓝胭脂红溶液）。但即便进行了这样的检查，仍有一定数量的早期胃癌被漏诊。

内窥镜下可将胃癌按生长方式进行分类：浅表癌Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型，反映了手术标本的大体形态。Ⅱc型是Ⅱ型的凹陷亚型，此型肿瘤的黏膜下层呈多点及深度浸润，同时淋巴管浸润的发生率高。胃壁浸润（革囊胃）在内窥镜下可能并不明显。如果胃壁的柔韧性变得很局限，要怀疑病变的性质。诊断时需要多点取材，并且活检组织块要大。超声内窥镜可检查肿瘤的浸润深度，在7.5/12MHz状态下，可见5层结构：浅表性癌（T1）的第二个高回声层未见破坏。

日本仍然在人群中推行钡餐后进行X线诊断的筛查方案。如果检测到异常，随后会对患者进行内窥镜检查。对于已经确诊的胃癌，放射学检查一般就没有必要了，但在有些病例它可对内窥镜检查进行补充。对肿瘤进行分期要优先于制定治疗方案，包括经皮超声或CT来检测是否有肝转移和淋巴结远处转移。腹腔镜检查进行分期可能是仅有的方法来排除在没有腹水的情况下是否存在腹膜转移。

【大体观察】

不典型增生表现为扁平状病变（传统内窥镜很难检测到，但在染色内窥镜下很明显）或息肉样增生。它们的外观包括凹陷性的、略带红色的变了色的黏膜。早期胃癌的大体形态学分类标准同内窥镜下相同。进展期癌的大体形态形成了Borrmann分类的基础。

溃疡性癌以Ⅱ型及Ⅲ型常见。弥漫型（浸润型）肿瘤（Ⅳ型）在黏膜层及黏膜下层中表浅扩散，形成扁平状、斑块状病变，伴有或无浅表性溃疡。广泛浸润的结果就形成了革囊胃或"皮革胃"。黏液腺癌呈胶冻样，切面发亮。

【肿瘤的扩散及分期】

胃癌可以直接扩张生长、转移或经腹膜扩散。肿瘤可直接扩张生长至邻近器官。弥漫型胃癌常侵及十二指肠。这类病变浆膜浸润、淋巴管血管浸润以及淋巴结转移率都非常高。十二指肠浸润可能是经过黏膜下层、浆膜下层或通过黏膜下层淋巴管扩散而来。

发生十二指肠浸润的情况比大体观察的结果要多，因此，术中应就切缘情况向相关科室进行了解。

肠型胃癌常先通过血行转移至肝，而弥漫型癌常先转移至腹膜表面。两种类型肿瘤（T2或更高级别）的淋巴结转移发生率是相同的。混合性癌兼有肠型及弥漫型两种类型癌的转移方式。当癌组织浸润至浆膜，腹膜种植就开始活跃起来。卵巢两侧表面被大范围侵及（Krukenberg瘤）可以是穿过腹膜扩散而来，或者是通过血行播散而来。

淋巴结清扫的重要价值在于检测及清除转移性病灶，并且对肿瘤进行准确的分期。正确的病理分期取决于区域淋巴结的检出数量及其位置。如果只对肿瘤附近的淋巴结进行评估，那么大部分肿瘤的分类就不正确了。

【组织病理学】

胃腺癌或者形成恶性腺样结构：管状、腺泡状或乳头状结构；或者由黏附力差、孤立的且有多种形态的细胞混合构成，这些细胞有时联合成腺样、管状或小泡状实性结构。曾有几种分类方法被推荐使用，包括Ming、Carniero和Goseki分类，但最常用的是WHO分类和Laurén分类。

〖WHO分类〗

尽管肿瘤的组织学各异，但常为4种主要方式中的一种，即：管状腺癌、乳头状腺癌、黏液腺癌和印戒细胞癌。诊断基于占优势的组织学形态。

〖Laurén分类〗

Laurén分类已被证实对评估胃癌的本质病史非常有用，尤其是关于它与环境因素、发生趋势及前驱病变的关系。肿瘤被分为两种主要类型：肠型和弥漫型。那些肠型和弥漫型比例大致相同的肿瘤称作混合性癌。癌如果未分化而不能明确地分入两种类型的话，应放入不确定类。

〖少见亚型〗

有其他几种癌，它们不是Laurén分类或WHO分类中的一个完整部分。包括：腺鳞癌、鳞状细胞癌、未分化癌以及其它少见的肿瘤，后者又包括：混合性腺癌-类癌（混合性外分泌-内分泌癌）、小细胞癌、壁细胞癌、绒毛膜癌、内胚窦瘤、胚胎癌、富于潘氏细胞腺癌和肝样腺癌。

〖早期胃癌〗

早期胃癌是指癌组织仅限于黏膜层或黏膜层和黏膜下层，不管淋巴结是否有转移。

〖间质反应〗

一种常见的胃癌间质反应是：显著的纤维化、淋巴细胞浸润、嗜酸性粒细胞增多及肉芽肿反应。肉芽肿反应的特点是存在单个的或融合性的小结节样肉芽肿，常伴有中等密集的单核细胞浸润。淋巴细胞浸润与预后好相关。

【分级】

〖高分化腺癌〗

高分化腺癌具有规则的腺体结构，常与化生的肠上皮极为相似。

〖中分化腺癌〗

中分化介于高分化与低分化之间的腺癌。

〖低分化腺癌〗

低分化腺癌由难以辨认的、高级别不规则的腺体组成；或单个细胞孤立排列，或多个细胞形成或大或小的实性条索，其中可见黏液分泌或形成腺泡状结构。

它们也可分为低度恶性（高或中分化）或高级别恶性（低分化）。注意，这种分级系统主要用于管状腺癌。其他类型的癌不分级。

【遗传易感性】

大部分胃癌散在分布，仅有8%~10%存在家族遗传。12%~25%的家系呈典型遗传方式。病例对照研究也提示，胃癌患者直系亲属存在小的但持续增加的患癌危险性。

在偶见的家族性胃癌中可见胚系ATM5、TP53（Li Fraumeni综合征）及BRCA2突变。极少位点特异性胃癌的易感特性在一些家系中有报道，包括拿破伦家族。

〖遗传性弥漫型胃癌〗

胚系中编码细胞黏附蛋白E钙黏蛋白（CDH1）的基因发生突变，从而导致常染色体存在胃癌显性易感性，就像曾提起过的遗传性弥漫型胃癌（hereditary diffuse gastric carcinoma, HDGC）。易感性胚系CDH1突变一般导致去了头的蛋白无明确热点地播散于整个基因中。HDGC发作年龄范围从14岁开始，外显率大约为70%。组织学上，HDGC肿瘤为弥漫性低分化浸润性腺癌，其中偶见印戒细胞。

〖遗传性非息肉病性结肠癌综合征〗

胃癌可发展成为遗传性非息肉病性结肠癌综合征（hereditary nonpolyposis -colon cancer, HNPCC）的一部分。它们为肠型胃癌，与幽门螺杆菌感染无关，大部分有微卫星不稳定性（MSI），与年轻肿瘤患者中发现的情况相反。

〖胃肠息肉病综合征〗

胃癌也可发生于包括FAP（家族性腺瘤性息肉病）和Peutz-Jeghers综合征在内的胃肠息肉病综合征中。

总体来看，胃癌很少存在于这些情况中，目前对息肉病的确切作用以及胚系中APC和LKB1/STK11潜在改变后对癌进展的影响仍不清楚。

〖A型血型〗

A型血型与胃癌相关。幽门螺杆菌黏附于Lewis血型抗原中，后者可能是重要的宿主因素，它可以促进这种慢性感染并导致癌变的发生。

【遗传学】

杂合子缺失研究及比较基因组杂交分析证实，存在明显的局灶性等位基因缺失，这表明肿瘤抑制基因可能在胃癌中有很重要的作用。常见的靶基因丢失或增加包括染色体3p、4、5q（30%~40%位于或近APC基因位点）、6q、9q、17p（＞60%位于TP53位点）、18q（＞60%位于DCC位点）以及20q。发生于近端和远端的胃癌可见类似的11p15处的LOH缺失，这提示肿瘤发生的途径是一样的。7q基因位点（D7S95）的缺失与腹膜转移有关。

散发胃癌中的微卫星不稳定性（MSI）频率范围从13%~44%。MSI阳性的肿瘤多为进展性肠型胃癌。整个基因组的改变为显著不稳定（如高MSI，异常基因位点＞33%），这种情况仅发生在16%的胃癌中，常为亚肠型或混合型癌，很少伴淋巴结或血管扩散，存在明显的淋巴细胞浸润，预后较好。在所有MSI-H病例中缺乏hMLH1和hMSH2蛋白的表达，提示这2个等位基因是通过如过度甲基化作用等机制来灭活的。

在MSI阳性肿瘤，编码区存在串联重复顺序改变的基因，包括TGFⅡ受体、BAX、IGFRⅡ、hMSH3以及E2F4。一项对胃癌的研究表明，MSI-H表型的大部分显示在多腺嘌呤通路中包含有突变的TGFβⅡ型受体。在MSI病变中也可发现转变了的TGFβⅡ型受体基因。

＞60%的病例发生TP53等位基因的缺失。依靠突变筛查方法和样本数量估计有大约30%~50%的病例被证实发生突变，TP53在一些肠上皮化生中也可见到。大部分改变发生于进展期肿瘤。胃病变中TP53的突变情况同其他癌中见到的相似，出现明确的碱基转换，尤其是在CpG二核苷酸处。免疫组化分析法检测TP53的过表达可间接证实TP53的突变，但对于胃癌患者缺乏恒定的预后价值。至于TP53，其编码脯氨酸而非精氨酸的第72个密码子存在多态性，这与胃窦部癌有密切关系。

散发性胃癌，尤其是弥漫型胃癌，表现为E钙黏蛋白表达减少或正常、钙黏蛋白基因及其转录存在遗传学异常。E钙黏蛋白表达减少与生存时间减少有关，其结合位点的改变造成了外显子的缺失和遗漏，也可发生大缺失，包括等位基因缺失和错义点突变。一些肿瘤2个等位基因均发生改变。体细胞E钙黏蛋白基因也可影响到混合性肿瘤的弥漫型成分。α-链蛋白与细胞内E钙黏蛋白结合，将其连接至基于肌动蛋白的细胞骨架中，在许多肿瘤中表现为表达减少，与浸润性生长和分化差有关。β-链蛋白在胃癌中也可能不正常。有证据表明，胃癌中的肿瘤抑制基因位点位于染色体3p。这个区域编码FHIT基因。胃癌中形成异常转录，缺失外显子，体细胞外显子6错义突变以及FHIT蛋白表达。

体细胞的APC突变实际上大部分为错义突变，日本原位癌和浸润癌患者有少量发生。APC基因位点发生明显等位基因的缺失（30%），提示伴随着胃肿瘤的发生过程存在一个重要的肿瘤抑制基因。事实上，可供选择的基因位点已被绘制在胃癌的常见缺失区域内。

编码色氨酸激酶的c-met基因在胃癌中可见扩增或过表达。其他可能涉及到的生长因子和受体信号系统包括表皮生长因子、TGFα、白细胞介素1α、cripto、对苄二甲呱、血小板衍生生长因子以及k-sam。C-erbB-2是一种跨膜性色氨酸激酶受体癌基因，大约10%的病变可见其扩增，过表达同预后差有关。用PCR方法常能在晚期胃癌中检测到端粒酶活性，观察发现其与肿瘤的预后不好有关。

【预后和预测因素】

〖早期胃癌〗

在早期胃癌中，小黏膜癌（＜4cm）、浅表癌（＞4cm）和PenB病变淋巴结转移及血管浸润率低，外科手术后预后好（10年生存率大约90%）。对比起来，PenA型侵透性病变的特点为血管浸润及淋巴结转移高发，手术后预后差（5年生存率64.8%）。

〖进展期胃癌〗

分期
胃癌TNM分期系统已被广泛应用，它提供了非常重要的预后信息。进展期肿瘤常可见淋巴管及血管受浸润，患者预后差。淋巴结状况是TNM分期系统中的一部分，也是一项重要的预后指标。在第5版UICC恶性肿瘤TNM分类及AJCC癌分期手册（1997）中，有个以数量为基础来报告胃癌淋巴结受累情况的分类方案。

最近Roder等发表的数据提示了这种报告系统的价值。作者发现存在1~6个淋巴结受累的患者（PN1）5年生存率为44%，相比下有7~15个淋巴结受累的患者生存率为30%。＞15个淋巴结受累（PN3）的患者5年生存率只有11%。胃癌明显浸润并跨越幽门环的5年生存率为8%，浸润至幽门环的为22%、无明显十二指肠浸润的为58%。T1期患者癌组织仅限于黏膜层和黏膜下层，5年生存率约95%。肿瘤侵及肌层5年生存率为60%~80%，而肿瘤侵及浆膜层的为50%。不幸的是，大部分进展期癌在诊断时已经存在淋巴结转移。

组织学
靠组织学类型判断肿瘤预后是有争议的。这也部分关系到用于癌诊断的分类方案。用Laurén分类，有些人认为弥漫型癌较肠型癌预后更差。儿童及年轻成人患者的预后极其差，这些患者的诊断常被延误，可能更合适将其放在遗传性弥漫型胃癌中（HDGC）。然而，其他人未发现Laurén分类可预测预后。一项研究发现，只有Goseki分类可加入附加的预后信息到TNM分期中，富于黏液的（GosekiⅡ和Ⅳ期）T3期肿瘤的5年生存率比黏液少的（GosekiⅠ和Ⅲ期）T3期肿瘤明显要差（18%∶53%，P＜0.003）。后来的研究验证了这个发现。Carneiro等推荐的其他胃癌分类方案也存在预后价值。

因为混合性癌患者的预后较差，所以识别它很重要。

一些髓样癌患者的肿瘤存在局限性推进性的生长边缘，以及间质显著炎细胞浸润反应，这比其他组织学类型的肿瘤都有更好的预后。有些患者属于遗传性非息肉病性结肠癌（HNPCC）家族，它们存在高级别微卫星不稳定性（MSI-H），这这些特点都与预后良好关。然而，并不是所有研究都赞成间质反应及肿瘤边缘呈推进式生长预示着预后良好。

总之，胃癌在生物学和遗传学上属于异质性病变，一个明确发生胃癌的工作模型已经被制备出。尽管环境因素及遗传因素在个体中均扮演一定的角色，但更多的肿瘤显示与环境因素的关系要大于遗传因素。存在不同通路的特点使得有更多机会来设计更多特异性也更有效的治疗方法。

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