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恶性外周神经鞘瘤

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【定义】8 s+ _2 M: N5 K0 Z1 P- P' |8 P1 e8 X

任何起源于外周神经或显示神经鞘分化的恶性肿瘤，除外起源于神经外膜或外周神经血管系统的肿瘤，大约50％的病例与神经纤维瘤病I 型（NF1）有关。

【分级】8 s+ _2 M: N5 K0 Z1 P- P' |8 P1 e8 X

恶性外周神经鞘瘤组织学相当于WHO III 或IV 级。

【同义词】8 s+ _2 M: N5 K0 Z1 P- P' |8 P1 e8 X

神经肉瘤、神经纤维瘤、恶性神经鞘瘤。

【发病率】8 s+ _2 M: N5 K0 Z1 P- P' |8 P1 e8 X

MPNST不常见，在软组织恶性肿瘤中约占5％，2／3 的肿瘤起源于神经纤维瘤病1 型和丛状神经型，其次好发部位是外周神经，仅少部分肿瘤起源于普通型神经鞘瘤、节细胞神经母细胞瘤／节细胞神经瘤和嗜铬细胞瘤。

【年龄和性别分布】8 s+ _2 M: N5 K0 Z1 P- P' |8 P1 e8 X

MPNST 大部分发生于30~60 岁的成人，有NFl 病史的患者比散发者(40～44 岁)平均年轻10 岁(28—36 岁)，儿童和青少年少发，6 岁以前更少发。女性患者发病率稍高。

【部位】8 s+ _2 M: N5 K0 Z1 P- P' |8 P1 e8 X

大、中型神经比小神经易受累，最好发的部位是臀部、大腿、臂丛、上肢和脊柱旁。坐骨神经最常受累，颅神经罕见，颅内好发部位是三叉神经，其次是听神经。仅有1 例脑内MPNST 的报道。

【临床特点】8 s+ _2 M: N5 K0 Z1 P- P' |8 P1 e8 X

〖症状和体征〗8 s+ _2 M: N5 K0 Z1 P- P' |8 P1 e8 X

大约50％的恶性周围神经鞘瘤发生于神经纤维瘤病1 型，另有10％发生在放疗照射部位。神经末梢肿瘤表现为逐渐增大的肿物，可伴有神经系统症状。脊髓肿瘤常引起神经根性疼痛。

〖神经影像学〗8 s+ _2 M: N5 K0 Z1 P- P' |8 P1 e8 X

影像学表现类似软组织肿瘤，边界不规则，有浸润影，增强后不均匀强化。但部分恶性周围神经鞘瘤难以同良性神经鞘瘤相鉴别。

【大体检查】8 s+ _2 M: N5 K0 Z1 P- P' |8 P1 e8 X

MPNST 球形或梭形，假包膜，质硬，常和大、中型神经有粘连。切面奶油色或灰色，伴有坏死和出血，有时范围可较广。大多数肿瘤>5cm ，>10cm直径的肿瘤常见。

【组织病理学】8 s+ _2 M: N5 K0 Z1 P- P' |8 P1 e8 X

纤维肉瘤样密集束状排列的梭形细胞，胞质丰富，淡红。核深染，梭形，与平滑肌细胞相比，两端较钝，大部分肿瘤弥漫生长，也可见细胞疏松和致密区、血管周围细胞密度增高区和血管外皮瘤样生长区。瘤细胞栅栏状排列不是该肿瘤的特点，3／4 的肿瘤有地图样坏死和丰富的核分裂，每一个高倍视野至少有4 个核分裂象。少数肿瘤可显示神经束膜细胞的特点。大约15％肿瘤内出现其他少见的组织形态，如上皮样、透明细胞、腺样、软骨、骨、肌肉、黏液、脂肪、神经内分泌和黑色素。

生长类型 MPNSTs在神经束内生长，常穿过神经束和外膜侵袭到附近软组织。肿瘤常被由软组织和反应性纤维组织构成的厚度不一的假包膜围绕。

上皮样型MPNST(epethdioid，8 C, j, s6 k3 ?* V; W0 D( ?. X, d4 GMPNST) 具有明显上皮分化的MPNST。<5％的MPNST 为部分或全部上皮样型，与NFl 无关。肿瘤可以位于表浅部位(筋膜上)，也可以位于深部组织，表浅部位的肿瘤预后较好。

腺型MPNST(glandular MPNST) 含腺样结构的MPNST。瘤细胞排列成肠腺样结构，角蛋白和CEA 阳性，神经内分泌物标记如嗜铬粒蛋白、生长抑素和血清素染色也可阳性。细胞内外含黏液。电镜下可见腺腔内含微绒毛，细胞内有致密芯神经内分泌型颗粒。鳞状上皮分化少见。3／4 患者有NFl ，死亡率高(79％)。

恶性蝾螈瘤(malignant Triton tumour) 具有横纹肌肉瘤分化的MPNST。比腺型MPNST 发病率高3—4 倍。在肌样组织生长区常伴有软骨肉瘤、骨肉瘤或上皮样腺样结构(多向分化)。大约60％的患者有NFl。少数颅神经受累的病例也有报道。恶性蛛螈瘤的预后差，2 年和5 年存活率分别为33％和12％。

【免疫组化】8 s+ _2 M: N5 K0 Z1 P- P' |8 P1 e8 X

50－70％的MPNST 散在瘤细胞表达S-100 蛋白。大部分瘤细胞P53 阳性，而神经纤维瘤阳性少见，相反，细胞周期调节蛋白在神经纤维瘤多见阳性反应，但在MPNST 少见，包括p27 和p16 。

【电镜】8 s+ _2 M: N5 K0 Z1 P- P' |8 P1 e8 X

大部分MPNST 分化差，电镜诊断意义不大，缺乏排除其他组织结构类似肉瘤(平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤和纤维肉瘤)诊断的证据。

【增生】8 s+ _2 M: N5 K0 Z1 P- P' |8 P1 e8 X

大部分MPNST 用Ki-67 标记的生长指数为5％—65％，神经鞘瘤和神经纤维瘤的生长指数为％。

【遗传易感性】8 s+ _2 M: N5 K0 Z1 P- P' |8 P1 e8 X

大约有一半的MPNST 发生在神经纤维瘤病1 型患者，尤其是腺样亚型的MPNST。

【细胞遗传学】8 s+ _2 M: N5 K0 Z1 P- P' |8 P1 e8 X

散发的和NFl 相关的MPNST 有复杂的数目或结构上的核型异常。虽然没有发现恒定的核型特征，但近三倍体或亚二倍体是常见的。染色体缺失、结构异常、重组几乎见于所有的染色体。有的研究显示，累及17 号染色体NFl 和TP53 基因的结构异常最多见。22 号染色体异常也很常见。在散发和NFl 相关肿瘤中没有发现不同的细胞遗传学特征。

【分子遗传学】8 s+ _2 M: N5 K0 Z1 P- P' |8 P1 e8 X

在具有NFl 的患者中，NFl 两个等位基因都发生缺失提示该基因在MPNST 发生中起作用，而且在散发的MPNST 中也有NFl 位点的改变。然而，基因的变化似乎在神经鞘膜细胞肿瘤发生的早期起作用，如神经纤维瘤的发生MPNST 的恶性进展中则没有作用。现有证据表明，其恶性进展与控制细胞周期调节基因的改变相关。最明显的就是TP53 基因，在MPNST 中发现有TP53 的突变和表达改变。另外，在神经纤维瘤向MPNST 的进展中，细胞周期抑制分子p16 的编码基因CDKN2A 出现纯合性缺失，50％的MPNST 可以检测神经纤维瘤中则没有发现。很明显，在MPNST 的恶性进展中有其他癌基因或抑癌基因的参与，这些肿瘤核型的复杂性也去支持这个观点。

【预后和判断因素】8 s+ _2 M: N5 K0 Z1 P- P' |8 P1 e8 X

除了伴神经束膜细胞分化的病例，MPNST 进展迅速，预后很差。大约60％的患者死于该病，死亡率更高的有脊柱旁MPNST(80％)和含血管肉瘤成分的MPNST(100％)。5 年和10年生存率分别是34％和23％，低级别的MPNST 和大多数高级别的MPNST不一样，组织学分级和生存情况之间没有什么关系。

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