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脑膜上皮细胞肿瘤

开放分类：

【定义】

肿瘤良性，生长缓慢，发生于硬脑膜，由肿瘤性脑膜皮细胞(蛛网膜)构成。肿瘤常发生于成人，女性好发。

【分级】

大部分脑膜瘤为WHOＩ级,有些亚型预后不太好，相当于WHOⅡ和Ⅲ级。

【发病率】

脑膜瘤占颅内肿瘤的13%一26%，年发生6 人／10 万，许多小的脑膜瘤一生没有临床症状，偶尔在尸检时发现，占脑膜瘤的1.4%。由于CT 和MRI 的运用，脑膜瘤易被发现，所以发病率有所增高。多发性脑膜瘤常于神经纤维瘤病2 型(NF2)患者和具有脑遗传易感性的非NF2 的患者。散发性脑膜瘤也可以多发，不超过10%。非典型脑膜瘤占脑膜瘤的4.7%一7.2%，间变型(恶性)脑膜瘤少见，占1.0%一2.8%。有报道间变型脑膜瘤年发病率为0.17 人／10 万。

【年龄和性别分布】

脑膜瘤好发于中年以上的病人，高峰期在60 一70 岁年龄段，儿童和更高龄的人也可发病。儿童脑膜瘤进展较快。中年病人，女性偏多，女男之比为3：2 或2：l。特别是脊髓脑膜瘤，女性好发。与遗传相关的脑膜瘤好发于年轻人，男女发病率相同。不典型和间变型脑膜瘤男性患者偏多，生长指数也偏高。

【部位】

大部分脑膜瘤发生于颅内、眶内和脊柱腔内，也有个案报道机体所有器官都可发生脑膜瘤。颅内脑膜瘤大部分发生在大脑凸面，常与大脑镰相关。其他好发部位包括嗅沟、蝶骨嵴、鞍旁、视神经、岩骨嵴、小脑幕、后颅凹和脑室内。脊髓脑膜瘤好发于胸段。非典型和间变型脑膜瘤发生在大脑镰和侧凸面。恶性脑膜瘤易转移到肺、胸膜、骨和肝。

【临床特点】

〖症状和体征〗

脑膜瘤生长缓慢，常压迫周围神经组织引起相应的症状和体征，故患者的症状与肿瘤位置有关。头痛和癫痫是脑膜瘤的初期表现。

〖神经影像学〗

MRI上，脑膜瘤表现为等信号脑膜肿瘤，部分钙化，增强后可强化。肿瘤旁有"硬脑膜尾"，这是其特征性表现，预示可能存在硬脑膜播散。部分病例瘤周水肿显著，尤其是分泌型和所谓的周细胞增生症的脑膜皮细胞型脑膜肿瘤。影像学表现不能判断肿瘤的生物学行为。微囊型脑膜瘤在CT 和MRI 增强后强化不显著。

【大体检查】

大部分肿瘤质韧或硬，边界清，有时分叶状，与硬脑膜广泛附着，常压迫附近脑组织，很少侵及脑组织，但常侵及硬脑膜和附近的硬膜窦，偶尔也可侵犯颅骨，造成骨质增生。脑膜瘤可以邻近脑动脉，也可将其包绕，罕见情况下还可侵犯血管壁。它们也可以侵犯皮肤向颅外发展，如眼眶。有些特定部位的脑膜瘤，特别是沿着蝶骨翼，可长成扁平的包块，叫斑块型脑膜瘤。有些脑膜瘤切面有含沙感，这意味着肿瘤内含大量的砂粒体。非典型和间变型脑膜瘤比典型脑膜瘤大。

【组织病理学】

脑膜瘤的组织病理学改变多种多样，亚型较多，大部分亚型临床生物学行为相同，有些亚型可能易复发或病程进展较快。多形核和分裂象可在任何亚型内见到，这不预示更具侵袭性。

〖脑膜皮细胞型脑膜瘤〗

该型常见，瘤细胞分叶状排例，间隔少许胶原纤维。像正常蛛网膜细胞一样，瘤细胞大小一致，核卵圆形，有时嗜伊红染色的胞浆突入核内形成核内胞浆"包涵体"，有的核中间透明，可能是糖原。旋涡状结构和砂粒体少见，即便有也不如其他亚型的典型。

大的分叶状结构易与"片状"结构相混，或像在非典型脑膜瘤内看到的一样，无明确脑膜瘤结构特点。在小叶内，瘤细胞很像正常蛛网膜细胞，合体状，细胞之间的边界不清，核卵圆形，染色质细。在小的活检标本蛛网膜增生很象脑膜瘤，该形态常在靠近视神经胶质瘤处观察到。

〖纤维型(纤维母细胞型)脑膜瘤〗

纤维母细胞样的梭形细胞平行或束状交叉排列在富于胶原和网状纤维的基质内，旋涡状结构、砂粒体和核内假包涵体结构不常见。

该亚型常见，肿瘤细胞梭型，很像纤维母细胞，但瘤细胞的核具有脑膜皮细胞型脑膜瘤细胞的特点，这对鉴别其他梭形细胞肿瘤如神经鞘瘤很有帮助。肿瘤细胞形成宽的束状结构，在束内或束外胶原和网状纤维的量不同,在有些肿瘤中胶原量很多。

〖过渡型（混合型）膜瘤〗

该亚型常见，具有脑膜皮细胞和纤维型脑膜瘤间的过渡特点。

瘤细胞排列成分叶状和束状结构，局部可见典型脑膜皮细胞特点。旋涡状结构丰富，砂粒体也多见，尤其在细胞旋涡中心。

〖砂粒体型脑膜瘤〗

该亚型也可诊断为脑膜瘤富含砂粒体。肿瘤形成不规则钙化，少数情况下形成骨化小体。该肿瘤好发于胸段脊髓，尤其是中年女性。组织学表现为过渡型脑膜瘤旋涡状结构特点，有些肿瘤全部为砂粒体结构，仔细检查还是能找到脑膜皮细胞的特点。

〖血管瘤型脑膜瘤〗

富含血管的脑膜瘤。

血管腔小—中等，管壁薄，或因透明变性而增厚，大部分血管小，管壁透明变性。鉴别诊断包括血管畸形和血管母细胞瘤，这取决于脑膜瘤血管的大小。该亚型不同于血管母细胞型脑膜瘤（见血管周细胞瘤），因为血管瘤型脑膜瘤在临床上不表现侵袭性生物学行为，所以不要与其混同。

〖微囊型脑膜瘤〗

该肿瘤以胞突细长、背景疏松、黏液状、似有许多小囊为特点，多形细胞多见。

〖分泌型脑膜瘤〗

该亚型的特点是灶性上皮细胞分化，上皮内微腺腔里含PAS 染色阳性，嗜伊红物质。该结构称为假砂粒体，免疫组化染色CEA 和其它上皮和分泌标记物呈不同程度的阳性反应，周围瘤细胞角蛋白阳性。这些肿瘤可能与循环CEA 升高有关，患者同时还患有乳腺癌。另外，必型脑膜瘤可出现明显的肿瘤周围脑水肿。

〖富于淋巴浆细胞型膜瘤〗

脑膜瘤内含丰富的炎细胞浸润。要避免误诊为脑膜血管病变，该型肿瘤伴发造血组织的异常。

〖化生型脑膜瘤〗

具有间叶组织分化的脑膜瘤。

脑膜皮细胞型、纤维型和过渡型脑膜瘤内可见间叶成分，如骨、软骨、脂肪、黏液或黄色瘤细胞。该亚型的临床意义还不清楚。

上述脑膜瘤相当于WHOⅠ级，下面的肿瘤常有复发和／或具侵袭性生物学行为特点。

〖脊索瘤样型脑膜瘤〗

组织学类似脊索瘤的脑膜瘤，黏液背景，瘤细胞嗜伊红，空泡状，排列成小粱状。典型的脑膜瘤区域与脊索瘤样区相混，间质大量慢性炎细胞浸润，有些患者伴血液性疾病，如Castlman 病。此亚型肿瘤具有侵袭性，次全切除后常复发，相当于WHOⅡ级。

〖透明细胞型脑膜瘤〗

含有多角形、胞浆透明、富含糖原细胞的脑膜瘤。该亚型少见，由PAS 染色阳性胞浆透明的细胞构成。典型的脑膜瘤特点不明显。肿瘤好发于小脑桥脑角和马尾。有些肿瘤，特别是颅内透明细胞脑膜瘤，临床生物学行为较具侵袭性(WHOⅡ级)。

〖非典型脑膜瘤〗

该亚型肿瘤核分裂活性增高或伴有3 个或更多的如下特点：细胞密度高；小细胞大核：核浆比例增高，核仁明显；无定型或片状生长方式和局部"海绵状"或"地图样坏死"。核分裂象增多到≥4 个／10HPF(0.16mm2)，上述标准与高复发率成正相关关系。非典型脑膜瘤MIB-1 标记指数中等，相当于组织学标准WHOⅡ级。

〖乳头状脑膜瘤〗

该型肿瘤罕见，至少部分区域存在血管周围假菊形团结构。该肿瘤好发于儿童，75%病例侵及局部和脑组织，55%复发，20%转移。由于肿瘤的侵袭性生物学行为，此亚型定为WHOⅢ级。

〖横纹肌样型脑膜瘤〗

该型肿瘤少见，含巢状或片状分布的横纹肌样细胞，细胞圆形、核偏位、核仁明显有旋涡状中丝构成的核内胞浆包涵体。横纹肌样细胞形态同发生在其他部位的肿瘤细胞(如肾)，横纹肌样细胞可能仅出现在复发病例，大部分肿瘤具有高度增生活性和其他恶性特征。临床经过相当于WHOⅢ级。少部分肿瘤仅有灶性横纹肌样特点，缺乏其他组织学恶性特征，其生物学行为待定。

〖间变型(恶性)脑膜瘤〗

该肿瘤恶性特点比非典型脑膜瘤多。明显的恶性细胞学特点包括：肉瘤样、癌样、恶性黑色素瘤样或高核分裂指数≥20 个／10HPF(0.16mm2) 。肿瘤相当于WHO Ⅲ级，存活均数<2 年。仅肿瘤浸润脑组织一个指标不足以诊断间变型脑膜瘤。必需注意，如果肿瘤事先经过栓塞治疗，会造成大片坏死同时增加坏死周围细胞的增生。

【脑浸润和转移】

脑膜瘤浸润脑组织以不规则成团肿瘤细胞浸润周围脑组织为特点，在脑组织和肿瘤组织之间无软脑膜，浸润常引起星形细胞的增生。脑组织浸润可发生在组织学良性肿瘤、非典型或间变型脑膜瘤。存在脑浸润不一定是复发的标志，组织学良性的脑膜瘤伴脑浸润临床病程同非典型脑膜瘤。典型的高级别脑膜瘤和伴有脑浸润组织学良性脑膜瘤都未发现遗传学改变。间变型脑膜瘤(恶性)可以转移，罕见的组织学良性的脑膜瘤转移常发生在外科手术后。

【免疫组化】

大部分脑膜瘤表达上皮膜抗原(EMA)，在非典型和间变型脑膜瘤阳性少见，波形蛋白在各型脑膜瘤均可阳性，有些脑膜瘤S-100 蛋白阳性，但阳性一般不强。分泌型脑膜瘤假砂粒体CEA 强阳性，假砂粒体周围细胞角蛋白阳性。

【电镜】

丰富的中间丝(波形蛋白)、胞突并指交叉复合物(特别在脑膜瘤亚型)和细胞间桥粒连接是诊断脑膜瘤的指征。

【增生】

一般来讲从良性到非典型至间变型(恶性)脑膜瘤细胞增生活性逐渐增加。分裂指数和CT 无钙化与生长率密切相关。核分裂指数(每10个HPF的总计数)与肿瘤的级别相差非常大：良性脑膜瘤0.08 ±0.05 ，非典型增生4. 75±0.91，恶性脑膜瘤19.00±4.07 。肿瘤倍增时间与BudR标记指数反相关。BudR指数在良性脑膜瘤中较低，随着分级增高而逐渐增高，但是恶性脑膜瘤也可显示低水平的BudR。 MIB／Ki-67 指数随着恶性程度增高而增高，良性平均3.8 %、非典型平均7.2%、间变型脑膜瘤平均14.7 %。MIB 指数在间变型脑膜瘤变数很大(1.3%一24.2 %，平均11.7%) 。一项研究发现Ki-67的增殖指数是区分非典型脑膜瘤（均数，2.1%）中的间变型脑膜瘤（均数，11%）的最重要的标准，典型的脑膜瘤平均Ki-67指数为0.7%。

【病因】

脑膜瘤由低、中和高剂量放射所致。间隔时间分别为35 年、26 年和19～24 年。放射诱发的脑膜瘤较常见，特点为非典型、侵袭性和多病灶、高分裂指数和年轻人多见。有一研究指出Ki-67 增生指数是鉴别间变型脑膜瘤(平均11%)和非典型脑膜瘤(平均2.1%)的最重要指标。经典型脑膜瘤的Ki-67 均值为0.7%。脑膜瘤在女性患者多见，提示与性激素相关，但在大部分脑膜瘤雌激素受体含量很低或缺如，大约2／3 的脑膜瘤表达孕激素受体，有待研究的是这些受体是否影响肿瘤的生长和形成，激素治疗是否有效。

【遗传易感性】

脑膜瘤是神经纤维瘤病2型的标志，也有一些非NF2 的家族对脑膜瘤的发生易感性增强。这些家族中至少有1个没有与NF2的位点染色体22q 连锁，提示可能存在第二个脑膜瘤易感位点，脑膜瘤与其他肿瘤综合征如Gorlin 和Cowden 综合征之间的关系还不明确。

【细胞遗传学】

脑膜瘤是第一个确认有细胞遗传学改变的实体瘤，最常见的改变是22号染色体的缺失。22号染色体缺失也出现在复发和非典型脑膜瘤。总的来说，核型异常在非典型和间变型脑膜瘤中极为常见。在其他与脑膜瘤相关的细胞遗传学改变中，l号染色体短臂缺失和14 号染色体的缺失是最常见的。

【分子遗传学】

〖等位基因的缺失和染色体获得〗

分子遗传学研究显示，大约一半的脑膜瘤有12号染色体q12 的等位基因缺失。另外，非典型脑膜瘤通常有染色体1p、6q，9q、10q 、14q 、17p 和18q 的等位基因缺失，表明这些位点与肿瘤进展相关。发生频率较高的位点包括6q、9p、10q 和14p ，也见于间变型脑膜瘤。染色体的获得也见于较高级别的脑膜瘤，如20q、12q 、15q 、1q、9q 和17q 。这些位点中只有22q 的NF2 基因是抑癌基因，其他位点上的相关基因还有待研究。有可能除NF2 基因外还有其他基因与一部分良性脑膜瘤发生有关，但这些基因位于22 号染色体长臂还是其他染色体如1p 和3p，目前还不清楚。

〖NF2 基因〗

在60%的散发脑膜瘤中可以检测到NF2 基因的突变。大部分的突变是小的插入或缺失，或影响剪接位点的无义突变，出现在该基因的5′端2／3 部分，常引起终止密码的出现或移码突变。这些突变预测的效应是产生截短的、无功能的merlin 蛋白。NF2 基因突变在最常见的3 种脑膜瘤亚型中发生概率各不相同，纤维型和混合型脑膜瘤约有70%—80%。相反，上皮型脑膜瘤只有25%出现NF2 基因突变，表明这种亚型的发生不大依赖NF2 基因的改变。22q 的等位缺失与纤维细胞型脑膜瘤之间的密切关系支持这一假说，大部分无NF2突变的脑膜瘤会发展成为上皮型脑膜瘤。在不同组织学亚型中都观察到merlin 的表达降低，但在上皮型脑膜瘤中则少见。NF2基因突变出现在70%的非典型和间变型脑膜瘤病例，这与纤维型和混合型脑膜瘤中的比例相近，表明NF2 基因没有参与向高级别脑膜瘤进展的过程。

〖其他基因〗

脑膜瘤中NF2 基因突变与22号染色体等位缺失密切相关，表明NF2 是22号染色体上主要的脑膜瘤抑癌基因。另有研究表明，22号染色体NF2 以外的区域也可出现遗传物质的改变，表明22号染色体上可能存在第二个脑膜瘤基因。其中一个候选基因是adaptin ，该基因所在位点在脑膜瘤中有纯合性缺失，在一些脑膜瘤中表达降低，但是adaptin 的突变分析并未发现突变。另一个候选基因是位于22q 的MNI，在脑膜瘤中被染色体易位打断。尽管染色体17p 的等位缺失在高级别的脑膜瘤中比较明显，但17p 上的TP53 基因却没有发现异常。用免疫组化方法在部分非典型脑膜瘤中检测到TP53 蛋白阳性，在间变型脑膜瘤中却很少发现TP53 基因的突变。CDKN2A 在脑膜瘤中很少有突变或缺失，PTEN 和PTCH 基因也是如此。

〖微卫星不稳定性〗

微卫星不稳定性被认为是DNA 错配修复基因突变所致。有研究报道16 例脑膜瘤中发现4例微卫星不稳定性，但也有研究报道44 例脑膜瘤中未发现微卫星不稳定性。

【孤立、复发和多发性脑膜瘤的克隆性】

通过Southern blot 分析进行X 染色体灭活证实脑膜瘤是单克隆性肿瘤，利用PCR方法检测却发现少部分脑膜瘤是多克隆性的。绝大部分具有NF2 突变的脑膜瘤只有一种突变形式，以及Southern blot 分析结果都支持脑膜瘤是单克隆性的。所有复发的脑膜瘤与原发病变都是克隆性的。多发性脑膜瘤的克隆性也通过X 染色体灭活和NF2 突变分析方法来研究，有3 个以上病变的患者每个癌变都有相同拷贝的X 染色体灭活，或有相同的NF2 灾变。这些证据表明，多发性脑膜瘤的病变是单克隆性的，也表明多发性病变可能是通过蛛网膜下腔播散所致。但是有的病例也可能是遗传上的嵌合体。2 个肿瘤的多发性脑膜瘤患者中有一半是单克隆性肿瘤，在其余的肿瘤中有各种不同的NF2 基因突变，表明这些病变是独立的。有研究报道在脑膜瘤的周边发现有小的脑膜上皮巢，这些可能是继发性肿瘤。

【组织起源】

起源于蛛网膜帽状细胞。

【预后因素】

〖临床因素〗

大部分脑膜瘤因易于切除而预后良好。有报道20%良性脑膜瘤肉眼全切后20 年内复发。影响复发的主要临床因素是手术切除的范围，这主要取决于肿瘤的部位，颅内的临床结构以及病人的年龄。除此之外没有证实有其它引起复发的临床因素。

〖组织学和分级因素〗

一些脑膜瘤亚型较易复发。组织学分级提供了最有用的预测指标，但良性肿瘤的复发率达7%一20 %，非典型脑膜瘤复发率29%一40%，间变型脑膜瘤复发率50%～78%。有恶性组织学特点的患者存活时间短，有报道恶性脑膜瘤存活时间不到2 年。大量研究试图证明肿瘤复发与某种组织特征有关，而与以前建立的分级和（或）脑膜瘤的亚型无关。肿瘤向脑组织浸润性生长，提示复发的可能性大，良性脑膜瘤向脑组织浸润性生长，生物学行为类似非典型脑膜瘤。

〖增生〗

增生指数也用于预测复发和生存时间，MIB-1 标记指数>5%～10%，高度提示有复发可能。同样，BudR 标记与临床生物学行为相关，BudR 指数在复发病例(3.9%)比非复发肿瘤(1.9%)明显高。

〖孕激素受体〗

缺乏孕激素受体、高核分裂指数和高级别提示患者生存时间较短。多元分析显示三因素模型：孕激素0、核分裂指数>6、恶性肿瘤级别高度，提示预后差。非典型和恶性脑膜瘤常缺乏孕激素受体，孕激素受体阴性脑膜瘤住往比孕激素受体阳性肿瘤大。

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