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子宫内膜癌和癌前病变的遗传学
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子宫内膜癌和癌前病变的遗传学
基因型和组织型子宫内膜癌是以PTEN和TP53肿瘤抑制基因的通路被取消为特征，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G包括子宫内膜样（Ⅰ型）和非子宫内膜样（Ⅱ型，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G包括浆液性和透明细胞型）亚型。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 jPTEN和TP53基因的缺失和/或突变发生在高级别肿瘤广泛播散的早期阶段，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G及出现在癌前病变可检出的最早阶段（Ⅰ型）或恶性肿瘤（Ⅱ型）的未浸润期。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j尽管候选基因数增长，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G但对于子宫内膜癌一系列基因破坏的形式还没有系统阐述。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j
PTEN控制细胞分裂，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G并通过依靠Akt机制使细胞凋亡。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 jPTEN突变的后果可以部分的被激素环境调整，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G因为PTEN只在雌激素作用子宫内膜的增生期表达。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j用PTEN免疫组织化学做为工具诊断临床相关肿瘤性子宫内膜病变受到限制，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G因为1/3～1/2的Ⅰ型子宫内膜癌持续表达PTEN蛋白，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 GPTEN功能的丢失发生在细胞和结构变化的早期阶段。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j
TP53是原始型肿瘤抑制基因，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G包括稳定阻止细胞生长或程序性细胞凋亡。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j突变蛋白集中在核，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G在大多数浆液性腺癌（Ⅱ型）中免疫组化染色可以很容易将其检测出来。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 jTP53染色不是常规指标，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G但是阳性表达与肿瘤预后差的相关性可以做为小块破碎标本的提示信息。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j
表 4.03在散发性子宫内膜样（Ⅰ型）和非子宫内膜样（Ⅱ型）内膜腺癌的基因功能改变（略）
【癌前病变的分子学描述】8 n, Z5 W, p. M+ r- Z. C' A- d2 _, L( T: q) C2 @. |. }3 Q5 a5 v. H+ @7 o4 S* o
Ⅰ型子宫内膜癌开始发生于遗传学改变的恶性前细胞单克隆性生长，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G许多产生微卫星不稳定的遗传特征，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 GKRAS突变和PTEN功能丧失存在于随后发生的癌中。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j最早的分子学改变包括，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 GPTEN可以在腺体发生任何形态学变化前检测出来。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j遗传损害的积累被认为导致出现组织学单克隆表现。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j通过遗传学查证的癌前病变相关组织形态学分析，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G使更详尽的子宫内膜癌前病变组织病理学得以完成。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j这些病变最初是通过分子生物学方法定义的，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G因此它们的诊断标准不同于非典型子宫内膜增生症，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G它们已经被命名为子宫内膜上皮内肿瘤（EIN）。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j许多相关的遗传学类型和形态学测定的病例可以在网上查到www.endometrium.org.
表 4.04子宫内膜上皮内肿瘤（EIN）的基本诊断标准（略）
【子宫内膜上皮内肿瘤（EIN）】8 n, Z5 W, p. M+ r- Z. C' A- d2 _, L( T: q) C2 @. |. }3 Q5 a5 v. H+ @7 o4 S* o
EIN是子宫内膜癌前病变的组织学表现，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G由分子遗传学、组织形态学及临床预后资料综合诊断。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j提供常规的研究资料，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G从组织形态学测定（D-Score预测癌预后）和遗传学研究上均可以证实这些方法学独立的技术对EIN病变的认识是一致的。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 jEIN诊断将子宫内膜增生分为不同的治疗组，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G诊断类型包括：①无雌激素抵抗的良性结构变化（子宫内膜增生症）；②EIN；③高分化子宫内膜腺癌。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j
由无抵抗雌激素引发的组织学变化（无非典型增生）与局灶性EIN病变十分不同，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G后者源于局部突变的上皮细胞单克隆性生长，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G伴有细胞学及组织结构的变化。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j计算机形态学分析可以测量特殊的形态结构与临床发生癌的危险性增加之间的关系，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G还可以客观的定义单克隆EIN病变的形态学改变。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j因为诊断标准不同，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G仅79%的非典型子宫内膜增生症转变为EIN。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j所有诊断为EIN的病变中近1/3源于无非典型增生的病历。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j
【遗传易感性】8 n, Z5 W, p. M+ r- Z. C' A- d2 _, L( T: q) C2 @. |. }3 Q5 a5 v. H+ @7 o4 S* o绝大多数子宫内膜癌是散发的，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G但少数也可以作为多发癌家族综合征出现，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G如：遗传性非息肉病结肠癌（HNPCC）。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j它由DNA失谐修复基因突变引起，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G这个基因可使生殖种系PTEN失活患者产生微卫星不稳定和Cowden综合征。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j
【预后及预测因素】8 n, Z5 W, p. M+ r- Z. C' A- d2 _, L( T: q) C2 @. |. }3 Q5 a5 v. H+ @7 o4 S* o除了肿瘤类型和对Ⅰ型子宫内膜癌使用的肿瘤分级以外，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G还有其他组织学和非组织学因素影响子宫内膜癌的预后。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j其中最重要的是外科分期，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G它于1988年取代了沿用多年的临床分期系统。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j外科分期使用的情况部分的取决于患者的医疗条件，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G部分的取决于术前或术中对肿瘤的危险因素的评估，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G如肿瘤的分型和分级、肌层浸润深度及累及宫颈的程度。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j无论是在其预后，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G还是在决定临床分期以及随后的子宫切除治疗上，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G肌层浸润都是一个重要情况。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 jFIGO将Ⅰ期肿瘤进一步分为ⅠA（限制在子宫内膜）、ⅠB(肌层浸润＜1/2)和ⅠC（肌层浸润＞1/2）。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j一些肿瘤学家根据肌层浸润的3级(内、中、外)或根据肌层浸润到浆膜层的距离（mm)决定治疗。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j因此病理学家最好满足临床要求，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G报告肿瘤浸润肌层由内膜肌层交界至肌层浸润的最大深度和此处肌层最大厚度的所有信息，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G如：15mm厚的肌层内肿瘤浸润7mm。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j真正的肌层浸润必须与癌扩展（非浸润）之前已经进入肌层的子宫内膜"病灶"或浸入腺肌症的病灶（有时位于深部）相区别。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j应该注意肿瘤扩展到子宫浆膜层要提高分期达ⅢA。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j血管和淋巴管浸润是不良的预后因素应该报告。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j血管周围淋巴细胞浸润可能是第一个提示血管浸润的线索，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G因此应该对可疑蜡块进行深切和/或补取更多的组织块以供组织学检查。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j子宫切除的标本，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G对宫颈累及情况进行评估也是很重要的，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G因为如有宫颈累及临床分期提高至Ⅱ期。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j根据肿瘤是仅累及宫颈表面和/或其下腺体，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G还是累及宫颈间质区分ⅡA和ⅡB。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j要警惕累及宫颈腺体的腺癌应该与源发于宫颈的腺癌完全区分开。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j
非组织学因素在决定子宫内膜癌的预后上也可以扮演一个角色。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j因为肿瘤的预后和治疗常规取决于肿瘤的类型、分级及扩展的范围，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G就象以上讨论过的。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j所以就其花费/收益比来说再进行其他的研究是否值得还不清楚。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j然而，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G中等预后的患者，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G如Ⅰ期高分化子宫内膜样腺癌伴局部深肌层浸润，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G也许附加信息对其有益，: g8 J6 d9 f5 \7 Y5 R3 H9 x0 }) p3 |5 G包括：肿瘤倍体、激素受体状态、肿瘤抑制基因、癌基因、增殖标记和形态学测量。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j现在要证明这其中或其他研究中谁是最有用的还是个难题。- D* o3 g9 G. T2 W8 o7 _5 w0 d0 _3 o4 j
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