嗅神经母细胞瘤 - 外科病理 >> 上呼吸道 >> 鼻腔鼻窦

嗅神经母细胞瘤

【定义】

来源于鼻腔鼻窦嗅上皮的恶性神经外胚层肿瘤。

【同义词】

嗅神经母细胞瘤(esthesioneuroblastoma)，嗅神经细胞瘤(esthesioneurocytoma)，神经上皮瘤(esthesioneuroepithelioma)。嗅基板肿瘤(olfactory placobe tumour)。

【ICD-O编码】

9522/3

【流行病学】

嗅神经母细胞瘤不常见，大约占鼻腔鼻窦肿瘤的2%~3%。估计发病率为0.4/100万。年龄小至2岁大至90岁，年龄分布有10~20岁及50~60岁两个峰值。男女发病无差异，未发现有种族好发倾向。

【病因学】

现尚无已知的人嗅神经母细胞瘤的病因。对叙利亚仓鼠注射二乙基亚硝胺及对大鼠注射N亚硝基哌啶可以引起肿瘤，其组织学形态与人嗅神经母细胞瘤相同。

【部位】

肿瘤最常见的原发部位为鼻腔顶筛板区。被认为是起源的部位包括：Jacobson器(梨鼻器)，蝶腭(翼状腭)神经节，嗅基板和Loci神经节(神经末端)。"异位"起源部位可为鼻腔下部或某个鼻窦(如上颌窦)。嗅神经母细胞瘤偶表现为颅内(前颅窝)肿物伴累及筛板上表面，或极少数病例只有颅内肿瘤而无鼻腔内肿瘤。

【临床特点】

〖症状和体征〗

主要症状包括单侧鼻塞(70%)和鼻出血(46%)，较少见的表现包括嗅觉缺失、头痛、过度流泪、视物不清。肿瘤生长缓慢导致长期持续的症状是其特征。平均从第一个症状出现到最后诊断的时间为6个月。

〖影像学〗

X线特点包括"亚铃形"肿块，肿物延伸穿过筛板。病变范围在MRI的T1加权像和在T1加权像基础上注射钆标记增强后的T2加权像的前后对比中可非常好的显示出来。骨侵蚀的细微改变(纸样板，筛板和筛凹)在CT扫描中能很好显示，在X线片中可见钙化引起的斑点状形态。血管造影可发现病变为血管增生性肿瘤。

【大体检查】

大体形态常为血管丰富的息肉样肿物，有光泽，被覆黏膜，质软，小到小于1cm的小结节，大至肿块充满整个鼻腔并蔓延至鼻窦、眼眶和/或颅腔。

【组织病理学】

肿瘤特征性表现：肿瘤位于黏膜下层，分叶状或巢状，境界清楚，间隔以丰富的血管纤维间质。很少有表现为弥漫生长方式的肿瘤。绝大多数肿瘤无原位癌成分。肿瘤细胞形态一致，小圆形核，胞质稀少，核染色质粗到细不等，散在分布(如盐和胡椒粉状)，核仁不明显，常缺乏异型性核、核分裂和坏死。但是在恶性程度较高的肿瘤中可出现伴有明显核仁的异型核，增多的核分裂相和坏死。肿瘤细胞边界不清，周围围绕以神经原纤维基质，实际上是神经细胞突起的相互纠集。达30%的肿瘤中可见Homer-Wright型菊形团(假菊形团)，而可见Flexner-Wintersteiner型菊形团(真神经菊形团)的肿瘤少于5%。Homer-Wright假菊形团瘤细胞排列成环状围绕中央的神经原纤维基质，细胞膜不清；Flexner-Wintersteiner菊形团瘤细胞排列成腺样结构，细胞膜清楚。围绕血管排列的假菊形团也可见到但无诊断意义。不常见的改变包括间质钙化、神经节细胞、含黑色素的细胞和异向分化的细胞，后者可以有腺样(腺癌样)、鳞状细胞、畸胎瘤和横纹肌母细胞分化。

〖分级〗

显微镜下分级包括四级：I级分化最好，有小叶结构，小叶间相互连接，肿瘤细胞分化好，表现为形态一致，细胞核小圆形，胞质稀少，核染色质粗(如盐或胡椒粉状)，核仁不明显。肿瘤细胞间无明显的界限，但细胞核周围围绕着认为是细胞质突起的神经原纤维基质。Homer-Wright菊形团常见。可见不同数量的钙化。小叶间纤维间质常含大量血管。无核分裂相和坏死。Ⅱ级大部分组织形态特点与I级相同，但神经原纤维成分较少见，瘤细胞的核异型更明显，可见散在核分裂。Ⅲ级，肿瘤仍有小叶状结构及血管间质，其细胞的特征性改变为：细胞更加间变，染色质浓染，与I和Ⅱ级相比核分裂活动更明显，可见坏死。神经原纤维成分可局灶存在，但与I、Ⅱ级相比显著减少。Flexner-Wintersteiner菊形团不常见，无钙化灶。Ⅳ级可保留大体上的小叶结构，但肿瘤细胞在所有组织学分级中分化最差且间变最明显。肿瘤细胞特征性的改变为异型核，常伴有明显的嗜酸性核仁，胞质不明显。常见坏死，核分裂活动增多包括病理性核分裂相。菊形团罕见，神经原纤维成分通常缺乏，不见钙化。值得注意的是在任何一级肿瘤中都可能出现异向组织分化而形成的混合的(重叠)形态特点。通常，低度恶性的嗅神经母细胞瘤在光镜下容易确认并作出诊断，辅助检查，尤其在较高的组织学分级的肿瘤中，有助于诊断。免疫组化的应用大大降低了组织化学染色的作用，但是银染色如Bodian, Grimelius和Churukian-Schenk仍有助于诊断。

〖免疫表型〗
大部分肿瘤一致的表达神经元特异性烯醇酶(NSE)，9 ]( r* P4 o+ G7 ?* U; ~. z8 X- H大多数病例还表达突触素(Syn)，9 ]( r* P4 o+ G7 ?* U; ~. z8 X- H神经丝蛋白(NFP)，9 ]( r* P4 o+ G7 ?* U; ~. z8 X- HⅢ类β微管蛋白和微管相关蛋白。S-100蛋白染色特征性的只表达于肿瘤小叶周围的支持细胞，9 ]( r* P4 o+ G7 ?* U; ~. z8 X- H尽管这些细胞在恶性程度高的肿瘤中很少。另外，9 ]( r* P4 o+ G7 ?* U; ~. z8 X- H也可有嗜铬素(Chg)，9 ]( r* P4 o+ G7 ?* U; ~. z8 X- H胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和Leu-7的免疫表达。细胞角蛋白(CK)常阴性，9 ]( r* P4 o+ G7 ?* U; ~. z8 X- H但有些病例中可见阳性细胞。上皮标记物包括上皮膜抗原(EMA)和癌胚抗原(CEA)均不表达。也不表达白细胞共同抗原(LCA)、HMB-45、desmin和CD99。用Ki-67和MIB-I显示的增殖指数高达10%~50%，9 ]( r* P4 o+ G7 ?* U; ~. z8 X- H流式细胞分析显示有较多的多倍体/非整倍体细胞。

〖电镜表现〗
电子显微镜检查在诊断中是一个有用的辅助检查，9 ]( r* P4 o+ G7 ?* U; ~. z8 X- H可见有高密度核芯的神经内分泌颗粒，9 ]( r* P4 o+ G7 ?* U; ~. z8 X- H直径50~250nm，9 ]( r* P4 o+ G7 ?* U; ~. z8 X- H和包含神经细丝和神经小管的神经突样细胞突起。另外，9 ]( r* P4 o+ G7 ?* U; ~. z8 X- H还可见Schwann细胞样细胞和连接复合体。在检查的过程中，9 ]( r* P4 o+ G7 ?* U; ~. z8 X- H可见嗅菊形团顶部呈9+2微管排列模式的纤毛、微绒毛和连接复合体。

【鉴别诊断】

嗅神经母细胞瘤的鉴别诊断包括可发生于鼻腔鼻窦部的小圆细胞恶性肿瘤群组。如鼻腔鼻窦未分化癌、淋巴瘤、横纹肌肉瘤、黏膜恶性黑色素瘤和神经内分泌癌。在此只讨论与神经内分泌癌的鉴别，其他肿瘤可参考详细介绍这些特殊肿瘤的专门章节。

神经内分泌癌（Neuroendocrine carcinomas，NEC)包括不同的肿瘤类型，有类癌、非典型类癌和小细胞痛。鼻腔鼻窦部的NEC格外少见，与喉相比，最常见的亚型是小细胞癌。在光学显微镜下，小细胞未分化癌典型的表现为黏膜下层大量增生的瘤细胞，呈片状、索状和带状，没有嗅神经母细胞瘤所具有的小叶结构。细胞小，核卵圆形到梭形，染色质深，无核仁，胞质少。瘤细胞异型性明显，核浆比高，核分裂相多，成片的坏死区域和单个细胞坏死非常明显，血管淋巴管和神经外膜的侵犯也常见。还可见肿瘤细胞的碎片这一特征性改变。偶尔，局灶可出现鳞状细胞。腺管样分化结构很少见。形态与在嗅神经母细胞瘤中菊形团相似的神经型菊形团在有关小细胞癌中虽然少见，但也可见到。总的来说大部分病例在光镜下就可鉴别诊断小细胞癌与嗅神经母细胞瘤，但有些病例需要作免疫组织化学检查。小细胞癌的免疫组化对CK、嗜铬素、Syn、NSE、S-100蛋白和甲状腺转录因子1(TTF-1)等有不同程度的阳性反应。细胞角蛋白(CK)可呈核旁点状或球状阳性反应。小细胞癌细胞CK常为阴性，即使是阳性的细胞也不呈点状或球状。与嗅神经母细胞瘤相比，在小细胞癌中NSE呈灶状阳性比弥漫阳性更为常见，S-100蛋白染色如果有阳性常分布于增生的细胞内，而不只表达于支持细胞。嗅神经母细胞瘤对FFT-l阴性。

【遗传学】

有关嗅神经母细胞瘤的细胞基因异常的研究很少。有研究发现在8q染色体上有部分染色体物质增加，而另外的研究结果却与其相反。曾经提出嗅神经母细胞瘤与Ewing肉瘤族肿瘤或神经外胚叶肿瘤(PNET)是同一家族，原因是在某些病例中检测到有t(11：22)转位，而这种转位正是Ewing肉瘤所特有的分子畸形。最近用免疫组化、荧光原位杂交(FISH)和逆转录PCR(RT-PCR)方法在嗅神经母细胞瘤中未能证实这种转位。因此嗅神经母细胞瘤应该被认为是与PNET和Ewing肉瘤家族的肿瘤截然不同的肿瘤实体。

【组织发生】

被认为是嗅神经母细胞瘤起源的部位包括：Jacobson犁鼻器，蝶腭神经节，外胚层嗅基板，Loci神经节，鼻黏膜的自律神经节和嗅上皮。当嗅神经母细胞瘤中出现神经丝支持了其神经元-神经脊的起源，直到最近，对关于嗅母直接起源于嗅上皮的争议才变得很少。嗅神经上皮是惟一的嗅感觉神经器官，因为嗅神经元在人的一生中不断地由新的神经元代替旧的神经元。传统公认嗅上皮有三种细胞成分：基细胞，紧位于基底膜；嗅感觉神经细胞；支持细胞，其细胞突起延伸至鼻腔表面。球形基细胞组成一个干细胞集团，使该组织有特殊的再生能力，不但对生理性而且对创伤或环境引起的损伤也有再生能力。球形基底细胞表达神经细胞黏附分子(neural cell adhesion molecule，NCAM)和MASH(mammalian homologue of Drosophila achaetescute)基因。这些祖细胞分化成为嗅神经感觉细胞，表现了从基底膜向上皮表面分化成熟的过程。每一阶段的细胞可特征性地表达嗅特异性和神经特异性标记。不成熟嗅细胞表达GAP43，这是一个24kD大小的膜相关蛋白激酶C，与磷酸肌醇运转有关。当这些细胞成熟，发出轴突至嗅球，井向黏膜表面迁移时它们表达嗅标记蛋白(olfactory marker protein，OMP)和NCAM，但不表达GAP43。

最近发现，嗅神经母细胞瘤表达HASH，即人同源性MASH基因，而对OMP染色阴性。到目前为止，HASH只在甲状腺髓样癌和某些小细胞肺癌中被证实。嗅神经母细胞瘤起源于嗅于细胞的进一步间接的证据可从转基因小鼠获得，把SV40T致癌基因整合到这些小鼠的OMP基因启动子区的下游，这些小鼠确实设有发生嗅神经母细胞瘤但发生了肾上腺和交感神经节的神经母细胞瘤。因此，现有的证据说明嗅神经母细胞瘤起源于嗅上皮的基底祖细胞。

【预后及预测因素】

治疗选择完整的手术切除(颅面骨切除包括筛板)及随后完整疗程的放疗。无法切除肿瘤和/或肿瘤已扩散的病人，用化疗方法治疗获得成功的较少。大剂量化疗，包括铂剂方案和自体骨髓移植能有较长的存活时间。有报道，总体上5年、10年和15年的生存率分别为78%、71%和68%。一开始就用多种联合治疗能分别使低度恶性和高度恶性嗅母的5年存活率达80%和40%。复发大部分发生在头两年，最常见为局部复发，大约占30%。传统上认为，预后与临床分期有关，A、B、C三期肿瘤的5年生存率分别为75%~91%，68%~71%和41%~47%。最新发现完整切除肿瘤比临床分期对预后更重要。

其他因素与预后也有一定的关系，包括组织学分级，增殖指数和多倍体。有报道组织学低级别的肿瘤(I级和II级)比高级别的肿瘤(Ⅲ，Ⅳ级)有更好的5年生存率。高增殖指数和高比率的多倍体/非整倍体与发病率(即肿瘤复发和转移)和死亡率(即生存率下降)的增加有关。

大多数肿瘤有局部侵袭性而累及邻近组织(眼眶和颅腔)。局部复发和远处转移可在最初确诊几年后发生。大约15%~70%的患者会有局部复发，10%~25%的病例会有颈部淋巴结转移，10%~60%的患者会有远处转移。最常见的转移部位包括淋巴结、肺和骨。所有组织学级别的肿瘤均可转移。

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