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软组织肿瘤(概述)

软组织肿瘤：流行病学、临床特点、组织病理学分型和分级

绝大多数软组织肿瘤为良性。手术切除后治愈率很高。虽然恶性间叶组织肿瘤占人类所有恶性肿瘤的不到1%，但它们同样威胁生命并有重要的诊断和治疗意义。软组织肉瘤(STS)的组织学类型有50种以上，一般都有各自独特的临床、预后和治疗特点。在过去的10年中，我们对这些肿瘤组织病理学和遗传方面的认识有了进一步提高。通过外科病理医师、外科医师和肿瘤科医师的密切配合，那些过去几乎必定致死的肿瘤现在无病生存期显著延长，肢体STS的5年总体存活率为65%～75%。主要根据认真体检和放射影像学检查确定肿瘤的大小、深度和生长部位，并结合有无血管神经受累的迹象，来设计最好的治疗方案。

【流行病学】

良性间叶性肿瘤的发病率明显高于肉瘤，两者之比至少为100:1。良性软组织肿瘤的年发病率(就诊的新病例数目)估计达到3000/百万人口。而STS的年发病率约为30/百万人口。即占所有恶性肿瘤的不到1%。资料表明，肉瘤的发病率未发生改变，也未发现其有地理分布差异。

【年龄和位置分布】

在良性软组织肿瘤中。至少30%为脂肪瘤、30%为纤维组织细胞性和纤维性肿瘤、10%为血管肿瘤、5%为神经鞘肿瘤。肿瘤的类型、症状、部位和患者年龄及性别这些因素间有相关性。脂肪瘤无疼痛，罕见于手、下肢和足，非常罕见于儿童；多发性(血管)脂肪瘤有时有疼痛、最常见于年轻男性；血管平滑肌瘤常有疼痛，常见于中年女性小腿，而一半血管肿瘤发生在20岁以下患者。良性软组织肿瘤中，99%生长于表浅位置，95%直径＜5cm。

STS可发生在身体任何部位，但3/4的病例位于四肢(最常见的是大腿)，发生在躯干体壁和腹膜后的各占10%，男性发病率稍高。和其他大部分恶性病变一样，随年龄增长，软组织肉瘤发病率增加，患者平均年龄65岁。在四肢和体壁肉瘤中，1/3位置表浅，平均直径5cm左右。2/3位置深在，平均直径9cm左右。发生在腹膜后的肿物在出现症状的时候，常常已经长得很大。l/10患者在原发肿瘤诊断时已经有转移。最常见的转移部位是肺。总之，至少l/3 STS患者最后死于罹患肿瘤，其中大多死于肺转移。

3/4 STS在组织学上表现为高级别多形性(恶性纤维组织细胞瘤(MFH)样)肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤和恶性外周神经鞘肿瘤。3/4为高度恶性肿瘤(组织学恶性分级：三级分类系统中为2级和3级，四级分类系统中为3级和4级)。各种组织学类型的肿瘤分布因时间和观察者的差异而有所不同，原因可能是肿瘤组织学类型的定义有变化(参考后述MFH概念的演变)。发病率和年龄有关：胚胎性横纹肌肉瘤几乎只发生在儿童，滑膜肉瘤患者大多为年轻人，但多形性高度恶性肉瘤、脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤主要为老年患者。

【病因学】

大多数良性和恶性软组织肿瘤的病因未明。少数病例（一般为恶性软组织肿瘤）与遗传和环境因素、射线、病毒感染及免疫缺陷有一定关系。也有个别发生在瘢痕部位、骨折处和器官移植附近的病例报道，然而绝大多数软组织肉瘤似乎都没有明显的致病因素，有些恶性间叶性肿瘤患者有家族性癌症综合征的背景。目前还没有发现软组织肿瘤的发病有明确的多步骤过程。即没有发现遗传学改变逐渐积累和组织学恶性度不断升高的现象。

〖化学致癌物〗

有几项大多来自瑞典的研究发现，暴露于含有苯氧乙酸除草剂、氯苯及其污染物(二恶英)的农业或森林工作环境中，软组织肉瘤的发病率增加，其他研究没有发现此种相关性。研究结果存在差异的原因可能是除草剂中的二恶英污染物有所不同。

〖放射〗

据报道，照射后肉瘤的发病率从千分之几至将近1%，数据大多来自接受放射治疗的乳腺癌患者。随射线剂量增加，发病风险增高。大多数患者接受的射线剂量为50Gy或SOGy以上，从受照射至诊断肿瘤的时间约为10年，但也有潜伏期较短的证据。一半以上肿瘤是所谓的恶性纤维组织细胞瘤，而且大多为高度恶性。视网膜母细胞瘤基因(RBl)胚系突变的患者发生照射后肉瘤的风险明显增加，一般发生骨肉瘤。

〖病毒感染和免疫缺陷〗

人类疱疹病毒8在Kaposi肉瘤的发病中起关键作用，临床经过和患者免疫状态有关。EB病毒与免疫缺陷患者平滑肌肿瘤的发病有关。有些作者认为Stewart-Treves综合征，即慢性淋巴水肿患者(尤其是乳房根治切除术后)发生血管肉瘤的原因是局部获得性免疫缺陷。

〖遗传易感性〗

据报道，有数种良性软组织肿瘤有家族史或遗传背景(见第21章)，但此类报道非常罕见，只占肿瘤的很少一部分。病例数最多的可能是遗传性多发性脂肪瘤(常为血管脂肪瘤)，发生硬纤维瘤的患者有家族性Gardner综合征(包括腺瘤性息肉病、骨瘤和表皮囊肿)，神经纤维瘤病(1型和2型)和多发性良性神经肿瘤有相关性，有时也和非神经性肿瘤有关，约2%l型神经纤维瘤患者在良性神经鞘肿瘤的基础上发生恶性外周神经鞘瘤)。Li-Fraumeni综合征是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，病因是TP53肿瘤抑制基因发生胚系突变，该基因突变在肉瘤发生过程中似乎有重要作用，半数患者在30岁以内已经发生恶性肿瘤，其中30%以上为软组织肉瘤和骨肉瘤。遗传性或双侧型视网膜母细胞瘤有RBl基因的胚系突变，这可能与软组织肉瘤的发生也有一定关系。

【临床表现】

对良性软组织肿瘤和恶性软组织肿瘤的实际发病率进行准确统计几乎是不可能的，但两者之比至少为100:1。大多数良性病变位于浅表软组织(真皮或皮下组织)，目前最常见的良性病变是脂肪瘤，经常不予治疗。有些良性病变有独特的临床特点，但大多数没有，否则极易局部复发。因为切除活检或将肉瘤剥离对治疗来说是不充分的，而且经常可能造成进一步处理的困难，因此对于所有＞5cm的肿物(除非是非常明显的皮下脂肪瘤)和所有位于筋膜下或位置深在的肿物，不论其大小，一般推荐在治疗之前进行诊断性活检。

大多数四肢和体壁的STS不伴疼痛，偶然发现，尽管肿瘤体积常较大，一般不影响功能和身体一般状况。因STS常无症状，并且罕见，所以常被误认为良性病变。根据瑞典良性和恶性软组织肿瘤的大小和深度的流行病学分析结果，可疑肉瘤的标准有：＞5cm的表浅软组织病变和所有位置深在的病变(不论其大小)，此时肉瘤的风险约为10%，此类患者最好在专门的肿瘤中心进行手术井进行合理治疗。

【软组织肿瘤的影像学检查】

〖磁共振影像〗

能够将肿瘤组织和周围肌肉及脂肪组织加以区别，并且可显示肿瘤组织和主要神经血管束的关系，因此可用于发现软组织肿瘤、明确其性质并进行肿瘤分期。另外，MRI有助于指导活检位置、决定手术方案、评价化疗反应、肿瘤再次分期以及长期随访有无局部复发。虽然MRI并不能完全可靠地预计肿瘤的组织学诊断及其生物学行为，但有些时候根据肿瘤特征性改变和信号方式、生长部位、与周围结构关系、倍增数和临床病史可作出可靠诊断。MRI可准确确定肿瘤大小、多个层面上的肿瘤及肌肉、筋膜、骨和神经血管的关系，提供出血、坏死、水肿、囊性变和黏液变、纤维化等情况。

MRI对正常组织和异常组织的区分效果好于其他影像学手段。大多数肿物显示为长T1和长T2影像，但有些肿瘤为短T1和长T2影像。具有T1信号密度较高的肿物有脂肪瘤、高分化脂肪内瘤、血管瘤、亚急性出血和某些Ewing肉瘤/周PNET。T1相低密度信号的肿物内有高密度团块和条纹的肿瘤可能是血管瘤、黏液脂肪肉瘤、浸润性肌内脂肪瘤和神经脂肪瘤病。具有T2相低密度的肿瘤有弥漫型巨细胞肿瘤、透明细胞肉瘤和纤维瘤病。MRI检查时无肿瘤特异性表现的软组织肿瘤应考虑为中间型肿瘤，要取活检以排除恶性病变。

【MRI指导下的活检】

影像学医师在对中间型软组织肿瘤取活检时应当谨慎，原因有3点：选择合适的活检路径、与手术医师配合、以及有熟悉经皮活检的病理医师的参与。影像学医师应该只在手术医师的要求下取活检，没有必要应首诊医师的要求而取活检。在手术医师的配台下，可明确针道，针道需要和肿瘤一井切除。

因为MRI质量经常受气体/组织界面和活动假象的影响，因此螺旋CT更适于检查胸腔和腹腔的软组织肉瘤。诊断肿瘤时进行胸部CT扫描检查有无肺转移很重要，尤其是＞5cm的肉瘤和需要正确分期的患者。早期研究提示，正电子发射断层扫描术(PET)在确定软组织肿瘤的生物活性方面有临床意义，在良性肿瘤和高级别肉瘤的区分、肉瘤的术前分级和判断局部复发时可选用PET，但MRI仍然是主要的检查手段，PET的作用有待确定。

【活检】

正确诊断对软组织肿瘤有重要的预后和治疗意义，在可能的情况下，活检是一种必要且合适的手段，用以确定恶性病变、评价肿瘤的组织学分级、确定肉瘤的组织学类型。而后根据病变预计的生长方式、转移风险以及可能会转移的部位设计治疗方案。明确诊断和肿瘤分级时需要足够大的一块非坏死的病变组织，大多数肢体肿物最好切开活检。这样对周围组织的影响最小，一般最好沿肿物纵轴方向切取活检。再次切除肿物时，可将活检通道一并完整切除。应当避免采用肿物切除的活检方式，尤其是直径＞2cm-的肿物，因为这样会污染周围组织，造成再次切除对手术范围更大。位置深在的肿物可用中心活检法，但这种方式获取的组织很小，难以判断肿瘤分级和预后。细针吸取(FNA)细胞学检查最好仅限于病例数量大的中心医院使用，而且要有多学科的密切配合。因为正确的诊断需要临床和影像学的密切联系并且要有丰富的经验。针取活检和细针吸取活检存在一特殊问题，即样本大小必然受限，不仅会影响诊断的准确性，而且可能投有足够的组织进行其他辅助检查，如细胞遗传学和电镜检查。

【按照生物学潜能进行命名】

作为新的WHO软组织肿瘤分类的一部分，工作组针对肿瘤生物学潜能定义方面存在的问题，尤其是"中间恶性"或"界限性恶性潜能"这些概念上的模糊，推荐将软组织肿瘤分为下述四个类型：良性、中间性(局部侵袭性)、中间性(偶见转移型)和恶性，各类型的定义如下。

〖良性〗

大多数良性软组织肿瘤不会发生局部复发，确实复发者，肿瘤也不具破坏性，几乎都可经完整切除而治愈。形态学良性的病变发生远处转移者极其罕见(发生率肯定＜1/50000，甚至可能更低)。到目前为止最肯定的是皮肤良性纤维组织细胞瘤，根据常规组织学检查完全难以预料上述情况。

〖中间性局部侵袭性〗

此类软组织肿瘤经常局部复发，并呈浸润性和局部破坏性生长。肿瘤无转移潜能，但需要采取边缘带有正常组织的扩大切除木，确保局部无肿瘤组织残留。此类病变以韧带样纤维瘤为代表。

〖中间性偶见转移性〗

此类肿瘤常有局部侵袭性(如上述)。除此之外，偶尔有些病例还有明确的远处转移能力，转移风险<2%，而且根据组织形态不能可靠预测肿瘤的转移潜能，一般转移至局部淋巴结或肺。此类病变以丛状纤维组织细胞瘤和所谓的血管瘤样纤维组织细胞瘤为代表。

〖恶性〗

恶性软组织肿瘤又称为软组织肉瘤，除具有局部破坏性生长和复发潜能外，远处转移的风险高。根据肿瘤组织学类型和分级的不同，转移率从20%至几乎100%。有些(不是所有)组织学表现为低级别的肉瘤的转移率只有2%～10%。但这种病变在局部复发时恶性度可能会升高，因此远处转移的风险增加(如黏液纤维肉瘤和平滑肌肉瘤)。

重要的是，STS新分类中的中间性肿瘤和组织学上的中问级别肿瘤(见下述)是两回事。并且这两个名称和ICD/l的含义也不相同，ICD/1指良恶性不确定的肿瘤。上面提及的无转移潜能的局部侵袭性肿瘤一般对应于ICD/1编号，而偶尔转移型病变对应的是ICD/3。

【软组织内瘤的组织学分级】

单纯根据肉瘤的组织学类型往往不能为肿瘤的临床经过和治疗方案提供足够的信息。分级是根据肿瘤的组织学表现来评价其恶性程度，主要是其发生远赴转移的可能性。而分期将I临床情况和组织学表现相结合，更能反映肿瘤的全面情况。

合理的软组织肉瘤(STS)分级概念是1977年首次由Russel提出的，它是临床病理学分类系统最重要的一个参数。以后又出现了几个以其他组织学参数为依据的和预后相关的分级系统，最重要的两个分级参数可能是分裂指数和肿瘤坏死程度。推荐使用三级分级系统，保留中间恶性这一级别(2级)。分级尤其对远处转移和总体存活率有提示作用，但对局部复发的提示作用很小，复发主要和手术边缘是否切净有关。而且高级别肿瘤患者对初次化疗的反应好于低级别肿瘤患者。

两个应用最广泛的分级系统是NCI(美国国家癌症中心)系统和FNCLCC(法国联邦国家癌症中心)系统。

NCI分级方法制定于1984年，并在1999年修订，它将肿瘤的组织类型、细胞密度、多形性和分裂活性结合起来。分为l级或3级。根据肿瘤的坏死范围将肉瘤分为2级或3级，15%坏死是区分2缎和3级的界限。

FNCLCC对多个组织学参数进行多因素分析后，从中选择肿瘤分化、分裂活性和坏死量这3个参数。对3个参数分别评分，而后计算总分进行分级，主要根据组织学类型和亚型确定肿瘤的分化。经15位病理学家对此系统的重现性进行试验，肿瘤分级的一致性约为75%，而组织学类型的一致性只有61%。Guillou等以410个病例为依据，比较NCI和FNCLCC两个分级系统。两者和预后都有很好的相关性，但两个系统在34%的病例上存在差异，NCI分级中2级肿瘤较多，而FNcLcc分级和总体存活率及无转移存活率有较好的相关性。分级方法存在某些局限性和缺陷，为了更好地加以利用并使其重现性更好，需注意如下原则：

①分级只适用于未经治疗的原发性软组织肉瘤。

②样本应有代表性，并且切片制作良好。

③分级不能替代组织学诊断。不能区分良性和恶性病变，因此对软组织病变进行分级之前，必须保证病变为真正的肉瘤，而不是假肉瘤。

④分级并不适用于所有类型的软组织肉瘤。因为软组织肉瘤总体罕见。所以分级系统把所有肉瘤当作一个实体，但是不同类型肉瘤中各组织学参数的意义有所不同，故分级对于某些组织类型的肿瘤无预后意义，如MPNST。建议不要对下述肿瘤分级：血管肉瘤、骨外黏液样软骨肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤和上皮样肉瘤。最近的一项研究发现，FNCLCC分级是多形性肉瘤、未分类肉瘤和滑膜肉瘤转移潜能的最重要提示因素，也是平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤的第二位或第三位的预后因素。

必须认真评价各分级参数，尤其是分裂象的计数必须严格。

【分期】

STS分期的依据是肿瘤组织学表现和临床情况，主要分期系统是国际抗癌协会(UICC)和美国癌症联合委员会(AJCC)制定的TNM分期系统。它将肿瘤的组织学分级及肿瘤大小、深度、局部淋巴结转移情况和远处转移情况相结合，具有临床应用及预后价值，包括2级、3级和4级几个分级方法。

【治疗】

在肿瘤的组织学诊断、分级情况以及全身转移情况确定之后，由外科、肿瘤放疗科和肿瘤内科医师组成的多学科治疗组可以据此为患者制定最有效的治疗方案。

〖手术〗

手术仍然是治疗软组织肉瘤的主要手段，但手术范围、以及如何结合放疗和化疗方式达到最佳治疗效果，仍然是一个有争议的问题。设计治疗方案时，各科室医师必须在防止复发和远处转移与保证功能和生活质量之间进行平衡。手术成功对总体治疗效果来说是最重要的方面，切除范围一般由肿瘤大小、与正常结构(如大的神经血管束)的解剖关系和手术后功能丧失的程度而定。如果手术会使功能严重丧失，则关键问题是能否通过肿瘤辅助性放射治疗或化疗使手术范围缩小到最小。对于皮下组织和肌内＜5cm的高级别STS以及任何大小的低级别肉瘤，可以考虑只进行手术治疗。但切除范围应包括肿瘤周围1-2cm的正常脂肪和肌肉组织。如果切除范围紧邻肿瘤边缘或肿瘤蔓延至肌肉之外，则手术后应辅以放疗，减低局部复发的可能性。但是，不论肿瘤分级情况如何，术后放疗的应用率远远高于必须应用的情况。事实上，Rydholm等和Baldini等的研究发现，很多皮下和肌内肉瘤可以只经边缘扩大切除治疗，局部复发率只有5%～10%。

〖辅助性和肿瘤辅助性化疗〗

对于＞5cm的高级别肉瘤，有几种治疗方式不仅能良好控制局部复发，而且能降低以后发生全身系统性转移的风险。全身化疗的效果依赖于肉瘤的组织学类型。化疗一般是Ewing肉瘤和横纹肌肉瘤的基本辅助治疗手段，因为此类肿瘤转移风险高，即使原发肿瘤已经切除，仍需辅助性化疗。其他类型STS对全身化疗的治疗反应尚有争议。肿瘤的组织学类型和生长部位对化疗敏感性有重要影响，有助于评价化疗效果。大部分随机化疗试验表明，化疗对总体存活率无显著影响，但可以提高无病存活期并有利于肿瘤的局部控制。大部分试验是在ifosfamide标准化应用之前进行的。只有一项意大利的试验随机研究辅助化疗的教果，使用的化疗药物是anthracycline(epirubicin)和ifosfamide，虽然仅仅比较了无病存活期的差异(并且随访时间相对较短)，但试验表明全身化疗对肿瘤无复发时问和总体存活率有影响。这些试验结果需验证之后才能作为所有肉瘤的标准辅助化疗手段。鉴于上述随机试验数据的局限性，以及全身转移的控制效果可能较小，因此术前使用anthracycline和ifosfamide辅助化疗只能限于认真选择的病例。这些肿瘤大、高度恶性、并且对化疗程可能有反应(如滑膜肉瘤和黏液样/圆形细胞脂肪肉瘤)。

〖多方式治疗方案〗

对于发生于四肢的、大的高级别肉瘤，可依次选择几种化疗、放疗和手术治疗方案。一般有3个步骤：①肿瘤辅助性化疗>手术>辅助化疗+术后放疗；②肿瘤辅助性化疗结合术前放疗>手术>辅助化疗；③肿瘤辅助性化疗>术前放疗>手术>辅助化疗。术前单独给予化疗(方案1)的主要优点是可以知道化疗对肿瘤是否有影响，从而避免对有多种病患同时又抵抗化疗的患者产生毒性作用。

腹膜后和内脏器官肉瘤的治疗是一个尤其巨大的挑战。这类肉瘤一般体积大、容易侵及周围器官以及边缘难以切尽，因此腹膜后肉瘤的存活只有肢体软组织肉瘤的20%～40%。腹膜后肉瘤患者的存活主要和手术切除是否充分以及肿瘤的组织学分级有关，尽管切除此类肿瘤时手术范围很广，但局部复发仍然是一个严重问题，最终无法再次切除，导致多个病例死亡。高分化和去分化脂肪肉瘤是腹膜后肉瘤的主要类型，经常局部复发以及在腹膜后多处复发，只有20%去分化高级别脂肪肉瘤患者发生肺转移。相反，腹膜后高级别平滑肌肉瘤患者经常发生肝转移和肺转移，并最终威胁生命。

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