家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: KFAP）以结、直肠多发性息肉为特征，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K所发生的息肉为癌前病变，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K十分容易发展为癌。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |Gardner 综合征是以结、直肠息肉以及牙齿异常发育、骨瘤、表皮样囊肿和硬化性纤维瘤等肠外表现为特征的病变，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K最初认为是一个单独的类型，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K但现在已被划入FAP 的特殊类型。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |

FAP 是由5 号染色体上的结肠腺瘤性息肉病（adenomatosis polyposis coli，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: KAPC）基因突变所致。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |

Bussey-Gardner 息肉病、结肠腺瘤性息肉病、 家族性结肠息肉病、家族性多发性息肉病等。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |

据估计，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: KFAP 的发病率为1/7000～1/30 000，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K其中半数以上患者可发生牙齿异常发育和骨瘤，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K少部分患者发生硬化性纤维瘤和表皮样囊肿。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |总体来看，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: KFAP 在所有结、直肠癌中占不到1%。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |

FAP 的诊断需要：①至少100 个结、直肠腺瘤；② APC 基因发生致病性的胚系突变；③ 有FAP 家族史，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K但同时至少具有以下所列病变的一种，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K包括表皮样囊肿、骨瘤和硬化性纤维瘤。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |其他与FAP 并发的肠外表现有胃肠道上部的腺瘤性息肉、先天性视网膜色素上皮脱落（CHRPE）和甲状腺乳头状癌，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K同时，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K肝母细胞瘤和内分泌系统肿瘤的发病危险增高。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |此外，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K并发脑肿瘤（特别是髓母细胞瘤）时称为Turcot 综合征，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K其中2/3的病例是由APC 基因突变所致。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |在同样是由APC 基因胚系突变所致的家族性浸润性纤维瘤病（硬化性纤维瘤，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: KOMIM No. 135250）中，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K具有硬纤维瘤的遗传易感性，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K但结肠息肉仅为少数或没有。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |

结、直肠腺瘤通常在10～20 岁时发展为内窥镜可检测到的程度，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K此后息肉的数量和大小随着年龄的增长而增长，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K未经治疗的FAP 平均在40 岁左右发展为结、直肠癌。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |FAP 患者应从10～15 岁开始一直到40岁左右，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K每隔1～2年应进行一次内窥镜检查，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K如发现腺瘤，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K应进行预防性结肠切除。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |肠外表现，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K特别是表皮样囊肿、牙齿异常发育、骨瘤和CHRPE 等经常在腺瘤之前出现，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K可作为FAP 的临床征象。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |

Gardner 综合征在20世纪50年代的描述曾强调其与家族性息肉病的相关性，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K同时伴有广泛的结肠外表现，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K包括软组织和骨的病变。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |最常见的骨和软组织病变为骨瘤、骨皮质增厚、表皮样囊肿和硬纤维瘤病。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |除此之外，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K在临床上还出现许多其他软组织肿物，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K经病理学分析，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K均为无法明确定义的结缔组织包块，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K包括脂肪瘤、纤维结构不良性病变、家族性浸润性纤维瘤病、纤维瘤性肠系膜斑块、幼年性鼻咽血管纤维瘤、Gardner 纤维瘤和横纹肌肉瘤。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |

硬纤维瘤伴发结肠腺瘤性息肉病现在已得到很好的认识，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K在息肉病患者中，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K硬纤维瘤的发生率估计在10%左右。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |硬纤维瘤病伴发骨折在本书的其他章节描述。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |特殊的APC 突变类型与更高的促纤维肿瘤发生率相关。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |Gardner 纤维瘤与结肠腺瘤性息肉病中的纤维瘤性肠系膜斑块类似，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K具体在其他章节介绍。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |这些病变与同一部位发生的硬纤维瘤病相关，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K可为原发，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K也可为手术后继发。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |儿童时期的Gardner 纤维瘤可作为结肠腺瘤性息肉病的前哨病变。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |亦有报道认为，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K幼年性鼻咽血管纤维瘤与结肠腺瘤性息肉病相关。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |但亦有人质疑这种相关性是巧合事件还是与APC 基因的另外一个变异有关。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |结肠腺瘤性息肉病的患病个体或家族中偶尔可发生横纹肌肉瘤，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K但尚未阐明是散发病例还是某种综合征的表现。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |

与结肠腺瘤性息肉病相关的骨病变均为良性的结构不良病变。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |Gardner 综合征的特点是由膜性成骨所致的多发性骨瘤，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K特别是在颅盖骨和颌骨表面，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K又称之为象牙样外生骨疣。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |在组织学上，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: KGardner 骨瘤为成熟板层骨构成的小结节性赘生物，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K可累及皮质表面，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K特别是颅骨外表面、颌骨皮质，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K其他部位罕见。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |与硬纤维瘤病一样，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K特殊的APC 基因突变与骨病变的严重程度相关。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |弥漫性颅面骨硬化性改变和牙齿发育异常亦可出现。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |结肠腺瘤性息肉病所发生的骨病变不发展为骨的其他良恶性肿瘤，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K如骨母细胞瘤等。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |

APC基因胚系突变为FAP中唯一确定的因素，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: KFAP为常染色体显性遗传，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K绝大多数具有完全的外显率。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |然而至少1/5的患者缺乏家族史，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K因此估计可能携带有APC基因新发生的突变。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |

〖基因结构〗

APC基因发现于1986年，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K定位于5q21-22，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K当时观察到一位息肉病患者伴有5q的构成性中间缺失，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K随后在几个家族中均发现有这种联系。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |该基因于1991年分离成功并发现该基因在FAP患者发生胚系突变。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |APC基因全长120kb，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K含有15个外显子和1个8538bp的开放读框，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K目前已鉴定得到数个具有不同5’端序列的剪接体。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |

〖基因表达〗

APC蛋白（2843个氨基酸）广泛表达于大部分正常组织，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K在中枢神经系统高表达，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K该蛋白为具有多个功能性结构域的多功能蛋白，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K其主要功能为Wnt信号途径的反向调节子。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |正常的Wnt信号可抑制糖原合成酶3β（GSK3B）、使axin/conductin去磷酸化，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K因此靶向作用于β-catenin，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K使其降解。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |β-catenin通过微管结合参与细胞骨架的形成，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K与E-cadherin相互作用参与细胞黏附。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |APC发生突变后可能通过影响其与β-catenin的结合和降解位点导致β-catenin在细胞内蓄积并被转运至细胞核，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K通过与TCF/LEF家族转录因子相互作用，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K调节下游靶基因的表达，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K如MYC和CCND1等。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |C端可介导与EB1/RP1家族的微管相关蛋白结合。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |因此，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K截断的APC可通过破坏其与着丝粒和纺锤体微管之间的相互作用而促进染色体不稳定性的发生。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |

〖突变〗

通过对FAP患者APC基因分析发现，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K80%的家系发生突变，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K其余的患者可能携带导致蛋白表达明显缺失或减弱的基因突变。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |已鉴定出的突变中有95%可导致蛋白截断，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K大多是由于无义点突变或缺失导致框架漂移所致。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |基因型和表型之间存在相关性，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K如5’端的截断突变与消减型（attenuated）FAP相关，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K包括突变热点1309在内的中央区域的突变与低龄多发性息肉相关，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K1444和1578之间的突变与硬纤维瘤发生率增高有关。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |具有相同突变的患者可具有不同的临床特征，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K基因型具有临床指导作用，2 D: Y) V, w8 X: F* M8 M. v/ T* c: V: K但不是一个绝对的预示因素。' d8 i) m* w/ B/ `( M5 u. u2 H2 Y5 F* |4 b) |