Beckwith-Wiedemann 综合征（BWS）是一个复杂的过度生长性疾病，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q通过基因组印记已明确导致这种疾病的一些基因。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~BWS 具有高的儿童实体瘤（包括横纹肌肉瘤）发病率。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~

EMG 综合征（ Exomphalos-Macroglossa-Gigantism 综合征）、WBS（Wiedemann-Beckwith 综合征）。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~

该综合征发病率据估计为1:13700，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q大部分（85%）为散发性。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~

可根据Elliot 或DeBaun 建议的临床标准对BWS 进行诊断，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q但也有部分病例不符合现有的任何诊断标准。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~Elliot 的诊断段标准为:3个主要特征或2个主要特征和3个或以上的次要特征。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~3个主要特征为:前腹壁缺陷、巨舌症和出生前或出生后超过同龄人体重第90 百分位以上。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~次要特征为:耳廓折痕、火焰痣、低血糖、巨肾和偏侧肥大等。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~DeBaun 的诊断标准稍低:5 个最常见特征中的2个或更多（巨舌症、出生体重超过同龄体重第90 百分位，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q出生1个月内出现低血糖、耳廓折痕和腹壁缺陷)。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~

BWS 可根据染色体带分析(< 5%)进行诊断或进行DNA 诊断，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q现有的诊断技术包括RNA 水平的甲基化分析或印记缺失。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~

BWS由Beckwith 在1963 年首次描述，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q之后，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ QWiedemann 和Beckwith 进一步对该综合征进行描述。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~该综合征的特点是具有大量的临床特点，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q包括腹壁缺陷、出生前或出生后的巨人症、耳廓折痕、面部火焰痣、低血糖、肾异常和偏侧肥大等。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~

BWS 患者儿童期发生肿瘤（大多在腹腔内）的危险性为7.5%，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q最常见的肿瘤为Wilms 瘤、肾上腺皮质癌、胚胎性横纹肌肉瘤和肝母细胞瘤。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~亦有报道表明，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q黏液瘤、纤维瘤和胸壁错构瘤的发生概率增高。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~

连锁分析显示，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ QBWS由11q15的遗传学改变所致，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q同时可检测到染色体异常、LOI和基因突变，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q该综合征具有基因组印记（genomic imprinting）显示以母系传递为主。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~此外，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q染色体易位多为母系来源，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q而染色体重复和单亲二体性（uniparental disomy,UPD）为父系来源。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~所有已知的相关基因均为印记基因。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~11号染色体的易位断点被定位于11p15.3-pter内的3个不同区域，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q其一为邻近INS/IGF2的Beckwith-Wiedemann综合征染色体1区（BWSCR1），' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q其近端大约5Mb为BWSCR2，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q再近端2Mb为BWSCR3。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~上述研究不仅对于基因多样性的研究具有指导意义，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q而且在临床方面也具有不同的意义。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~发生在BWSCR1和BWSCR3 内部的染色体易位与经典的BWS表型相关，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q而BWSCR2则与除偏侧肥大之外其他的次要临床表型特征相关，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ QBWSCR1和BWSCR2已被克隆并分离，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q所有受累基因均为基因组印记基因。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~

〖BWSCR1〗

这一区域由一定数量的印记基因构成，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q所有已知的易位断点均可导致编码钾通道的KCNQ1的破坏，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q该基因也参与遗传性心律失常综合征的发生。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~这一印记基因很可能并未直接参与BWS的发生，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q而KCNQ1的反向转录基因，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q即KCNQ1OT1,才是直接的参与者。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~该基因在50%～80%的BWS病例中显示异常的甲基化，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q为非编码基因，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q可能通过其RNA发生作用。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~CDKN1C为周期依赖激酶的抑制物，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q相关的两项研究显示其在大约20%的病例中发生杂合性突变，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q但突变频率尚未明确。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~尽管并非BWS的主要原因，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q但在亚洲的一些国家这种突变很有可能是升高的。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~此外，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q曾有报道表明该基因更多是在家族性病例中发挥作用。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~CDKN1C的小鼠模型揭示了一些临床特征，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q如脐突出、肾上腺皮质异常等。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~在人类，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ QCDKN1C似乎与腹壁异常更为相关。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~另一个与BWS病因学密切相关的基因是IGF2，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q过表达IGF2的小鼠模型显示与BWS重叠的表型，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q该基因的印记缺失在BWS患者中很常见，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q其下游是另一个非编码基因H19。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~两者似乎相互连锁，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ QH19对于IGF2印记状态的维持十分重要。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~在小鼠的研究亦表明两者相互关联，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q并与过度生长的表型有关。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~BWS中经常可见到H19的印记缺失（LOI），' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q但并不总是与IGF2的印记缺失联合存在。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~此外，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q在11p15印记区有一个叫做ASCL2的基因，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q尽管尚未证实其与BWS的病因学有直接关系，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q但似乎可解释伴有单亲二体性BWS病例均表现为嵌合形式这一现象。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~该基因在小鼠的同源基因编码一个转录因子，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q在小鼠发育早期表达，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q同时对于胎盘的发育是必要的。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~引此可以想象该基因在人类如果缺失，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q或许也是致命的。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~

〖BWSCR2〗

曾经在2例患者中明确这一染色体区域，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q其中一个发生了Wilms瘤。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~发生在11p15.4的2个易位均破坏了具有父系印记的锌指蛋白基因ZNF215，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q该基因3’端的一部分转录自另一个锌指基因ZNF214的反义链，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q尽管在一些散发性BWS病例中发现这些基因发生了突变，' a6 S; i1 y1 Y6 V8 m3 s8 i) ?/ R* K. v+ Q但其与BWS的关系还有待于进一步证实。; X5 P3 K2 I7 ~( t) r7 a6 i; O( ~