3.内生软骨瘤病: Ollier 病和Maffucci 综合征
【定义】
Ollier 病是以多发软骨包块为特征的进展性疾病，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i特别容易累及肢体的长和短管状骨。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c当存在皮肤、软组织和内脏的血管瘤时，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i称之为Maffucci 综合征。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c
【同义词】
Ollier 病又称为多发性内生软骨瘤或软骨发育障碍。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c
【发病率】
罕见，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i确切的发病率未知。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c内生软骨瘤病在不同种族中均可见到，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i没有明显的性别差异。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c
【诊断标准】
诊断依赖于X 线表现和临床特征。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c截至目前，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, iOllier 病和Maffucci 综合征均未发现特异性的遗传或生化标志。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c
【临床特点和肿瘤】
Ollier 病在儿童早期即可表现明显，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i通常出现手指肿胀的症状。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c内生软骨瘤位于长骨干骺端，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i可导致肢体变形或不对称，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i亦可发生病理性骨折。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c大部分患者经仔细检查后可发现双侧的软骨瘤病，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i但倾向于一侧较另一侧更为严重。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c疾患对机体的影响以及外科治疗的复杂程度因人而异，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i难以预测，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i在很大程度上取决于内生软骨瘤的数量和分布情况。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c
内生软骨瘤主要累及管状骨，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i但诸如骨盆和肋骨等扁骨亦可受累。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c颅面骨和椎骨少见。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c除少数病例外，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i内生软骨瘤性病变在青春期停止生长，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i成人后继续或重新开始生长提示恶性变可能。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c孤立性内生软骨瘤恶变概率小，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i但Ollier 病患者恶性骨肿瘤（特别是软骨肉瘤）发生的危险增高到15%～30%，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i一些患者甚至出现多发性肉瘤。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c
大部分Maffucci 综合征患者在出生时或儿童早期出现海绵状血管瘤，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i大小从几毫米到几厘米不等，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i多位于肢体远端的真皮或皮下，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i亦可发生于内脏器官。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c此外，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i梭形细胞血管瘤在Maffucci 综合征患者中发生的概率增高，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i该肿瘤具有高度局部复发倾向，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i但不会远处转移。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c骨骼病变的特征与Ollier 病相同，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i但发展成为软骨肉瘤的危险性更高一些，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i在一些研究中发病率达到20%～30%。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c其他肿瘤的发病率亦可增高，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i包括血管肉瘤、脑肿瘤和肝胆系统肿瘤等。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c
发生继发性软骨肉瘤患者的预后与散发性软骨肉瘤相似，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i取决于肿瘤的大小、部位和组织学分级。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c
【影像学】
Ollier 病和Maffucci 综合征的X 线特征相似，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i均为干骺端伴有钙化的纵行条纹样（longitudinal striation）软骨包块，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i后者发生的软组织血管瘤中可存在静脉石。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c
【形态学】
瘤性软骨呈境界清楚的结节性改变，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i位于髓腔内，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i偶尔位于骨表面，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i基质没有黏液变性。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c肿瘤组织内细胞密度高，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i软骨细胞的核大而不规则。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c
【遗传学】
大部分内生软骨瘤病为散发性，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i但也有家族中多个成员发病的报道，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i可能提示为伴有外显率降低的常染色体显性遗传。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c1例Ollier病患者发生的高级别软骨肉瘤的分子遗传学分析显示，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, iRB1和CDKN2A肿瘤抑制基因所在染色体带存在杂合性缺失，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i同时伴有TP53过表达，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i但在内生软骨瘤中没有这些改变。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c
近来一项关于Ollier病患者的研究显示，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i6例病例中2例编码甲状旁腺素受体和甲状旁腺素相关蛋白（PTH/PTHrP）的PTHR1基因发生突变，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i一例为胚系突变，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i另一例为软骨瘤细胞的体细胞突变，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i所检测到的突变导致PTHR1胞外结构域的一个氨基酸替代（R150C），1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i从而使得cAMP信号增加，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i这一点与在Jansen干骺端软骨发育不良（OMIM156400）中发生的情形很相似，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i而后者为常染色体显性遗传性疾病，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i其影像学和组织学特征与Ollier病有相同之处。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c突变的PTH/PTHrP受体通过激活Hedgehog信号途径使得增殖的软骨细胞分化延缓，1 }, }/ k- s2 O1 C) z+ \) e; S, i这一观点在携带相同的R150C PTHR1 转基因小鼠中得到证实。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c但在一项50例散发性软骨肉瘤的研究中并未检测到R150C替代。' n+ s6 v) w2 Q0 v( F- `9 X' m7 B. d4 c
