Werner 综合征（Werner syndrome，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]WS）为少见的常染色体隐性遗传不稳定（geneticinstability）综合征，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]由WRN 基因突变所致。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p患者可在10～30 岁发生早老性面容，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]同时发生肿瘤性和非肿瘤性疾病的危险性增加。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p可发生的肿瘤包括软组织肉瘤、甲状腺癌、恶性黑色素瘤、脑膜瘤、造血系统肿瘤和骨肉瘤。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p最常见的死因为恶性肿瘤以及动脉粥样硬化性心血管疾病。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p
【同义词】
成人早老症。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p
【发病率】
WS 的发病率在全球范围内为1/22000 到1/106，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]不同国家发病率的不同与突变形式和近亲繁殖均有关系。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p不确定的发病率是由于临床表现变化多端和发生较晚所致，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]并导致无法做出全面的诊断。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p
【临床特点】
和诊断标准
最恒定的临床发现出现于10 岁以后，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]包括双侧白内障、类似于硬皮病的皮肤病、身材矮小、早老性白发病和脱发。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p由于近亲繁殖，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]可导致兄弟姐妹中多人患病。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p次常见的临床表现为糖尿病、性功能减退、骨质疏松症、软组织钙化、早熟性动脉粥样硬化性心血管疾病、嗓音异常、声音嘶哑、扁平足。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p明确的诊断是建立在所有恒定临床表现和至少2个次常见临床表现的基础上。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p24 小时尿透明质酸升高、纤维母细胞和外周血淋巴细胞的WRN 蛋白缺失以及8p 染色体上的WRN 基因突变，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]均对诊断有一定的作用。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p
临床计分系统对于可能是WS 患者的诊断更为明确可靠，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]关于该计分系统和临床诊断的更多资料可登录Werner Syndrome 国际登记网站查询：www.pathology.washington.edu/ research/werner/registry/diagnostic.html。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p
Werner 综合征患者具有发生一种或多种肿瘤的高危性，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]表21.05左列中为该综合征患者常发生的肿瘤，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]占WS 患者中已报道所有肿瘤的71%，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]右列中为较少发生的肿瘤，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]由于患者数量少，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]尚无法证实其与该综合征的确切关系。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p本表中所列肿瘤总数为257，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]括号中所列数字为每个肿瘤所占百分比。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p
【肿瘤性疾病】
WS 患者具有发生肉瘤和上皮性肿瘤的高危性，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]但不同的肿瘤发生概率不同，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]下列肿瘤的发病率依次下降的顺序为:软组织肉瘤、甲状腺癌、脑膜瘤、恶性黑色素瘤、恶性或癌前造血源性疾病和骨肉瘤。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p许多其他肿瘤在WS 患者中亦可见到，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]如成人多见的上皮性恶性肿瘤等，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]但尚不清楚其发病率是否超过一般人群。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p上述不同组织学类型的肿瘤与另2个RecQ 解旋酶缺陷综合征（Bloom 综合征和Rothmund-Thomson 综合征）中所见到的类型尽管不完全相同，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]但有一定的重叠。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 pWS 患者所发生肿瘤的以下几个特征说明，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]RecQ 解旋酶缺陷综合征具有遗传性恶性肿瘤易感性:①患者发生肿瘤的年龄相对较早；②发生肿瘤的部位并非该类型肿瘤的多发部位（如髌骨的骨肉瘤）；③所发生肿瘤为不常见的组织学亚型；④同时或相继发生多种肿瘤。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 pWS 患者肿瘤发病的危险是普通人群的30 倍，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]而肢体末端雀斑样黑色素瘤的发病风险可升高1000 倍。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p
WS患者发生的软组织肉瘤包括恶性纤维组织细胞瘤、恶性外周神经鞘瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤和滑膜肉瘤等。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p甲状腺癌的3个组织学亚型（滤泡性、乳头状和间变性）在WS 患者中均可发生，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]其中以相对少见的滤泡性癌更为突出。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p目前尚未有WS 患者患甲状腺髓样癌的报道。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p恶性黑色素瘤几乎均发生于手掌、足底（肢端雀斑样黑色素瘤）以及鼻腔和食道黏膜，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]且为相对少见的亚型。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 pWS 患者发生的造血源性肿瘤包括急性髓性白血病(M1-5)、红白血病（M6）、巨细胞白血病(M7)、发生于骨髓发育不良的不典型白血病，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]骨髓发育不良（癌前病变）、骨髓纤维化以及再生障碍性贫血等，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]发生上述情况可能是由于骨髓细胞发生的遗传损害逐渐积累的结果。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p
【遗传学】
WS 为常染色体隐性遗传病，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]WS 与Bloom 综合征和Rothmund-Thomson 综合征同为一组遗传不稳定性/恶性肿瘤易感性综合征，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]均由人RecQ 解旋酶蛋白缺失所致。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p
【基因结构和表达】
WRN 基因长165 kb，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]位于8p11-12，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]由35个外显子构成，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]转录2个稳定的RNA，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]其中较短者（5.8 kb）广泛表达于许多细胞、组织和器官。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p162kD的WRN 蛋白在正常个体和WRN 突变基因单拷贝杂合子携带者的细胞系和组织标本中，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]通过Western blot 分析很容易检测到。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p但表达水平对于细胞类型或发育的影响尚未见报道。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 pWRN 蛋白兼有解旋酶和核酸外切酶活性，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]可能在体细胞同源重组修复中起到重要的生理作用。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p
【突变】
WS为常染色体隐性遗传病，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]因此患者WRN 的2个等位基因均发生突变，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]实际上所有已鉴定得到的WRN 患者均发生截断开放读框的突变，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]并可导致蛋白表达减少或丢失，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]进一步可通过突变特异性等位基因的鉴别和/或序列测定证实这一现象。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p突变分析对于在年轻患者中诊断WS 可提供有力的帮助，0 e. g8 c) f, ?/ Z1 u2 z3 t3 E5 `( ]特别是临床表型不完全而导致诊断有疑问的时候更是如此。5 ~5 p8 r9 g, Y7 S; R9 `7 G3 ~1 p
