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胚胎性横纹肌肉瘤

开放分类：胚胎性横纹肌肉瘤

胚胎性横纹肌肉瘤

【定义】; D0 w- N6 }3 y) ~( `' n( B. Y. G) |4 e: r( j3 i1 _/ L4 J1 h1 Z( p, D; E

具有胚胎性骨骼肌的表型和生物学特征的一种原始的恶性软组织肉瘤。胚胎性横纹肌肉瘤包括梭形细胞、葡萄状和间变性3种亚型。

【同义词】; D0 w- N6 }3 y) ~( `' n( B. Y. G) |4 e: r( j3 i1 _/ L4 J1 h1 Z( p, D; E

肌肉瘤，恶性横纹肌瘤，横纹肌肉瘤，成横纹肌性肉瘤，横纹肉瘤，胚胎性肉瘤

【流行病学】; D0 w- N6 }3 y) ~( `' n( B. Y. G) |4 e: r( j3 i1 _/ L4 J1 h1 Z( p, D; E

横纹肌肉瘤是儿童和青少年软组织肉瘤的最常见类型，美国15岁以下儿童的发病率是 4。6/1000000。胚胎性横纹肌肉瘤是横纹肌肉瘤最常见的亚型，美国15岁以下儿童的发病率是3。0/1000000，患者主要为10岁以下儿童。 15岁以下胚胎性横纹肌肉瘤患者中只有17%为青少年，最多的是5岁以下儿童(46%)。5%横纹肌肉瘤患者为婴幼儿，少数为先天性。虽然发生于成人的胚胎性横纹肌肉瘤罕见，但其同样是成人横纹肌肉瘤的一种重要组织学类型。

在美国，胚胎性横纹肌肉瘤以男性稍多见，男女比例为1.2：1。美国的胚胎性横纹肌肉瘤70%为非西班牙裔白人，而14%为非洲裔美国人，10%为西班牙人，4。5%为亚洲人，白人发病率较高。欧洲的发病情况和美国相似，同样稍多见于男性，但东亚和南亚人的发病率稍低。

【受累部位】; D0 w- N6 }3 y) ~( `' n( B. Y. G) |4 e: r( j3 i1 _/ L4 J1 h1 Z( p, D; E

虽然胚胎性横纹肌肉瘤的肿瘤细胞在组织学上与发育中的横纹肌细胞一致，但其中只有不到9%发生在四肢骨骼肌内，最大一部分肿瘤发生在头颈部(约47%)，其次为泌尿生殖系统(约28%)。泌尿生殖道的常见发病部位有膀胱、前列腺和睾丸旁软组织。头颈部的典型发病部位有口内和口周软组织、眼睑、口咽、腮腺、耳道和中耳、翼突窝、鼻咽、鼻道和鼻旁窦、舌和颊部。除这两种常见发病部位之外，据报道胚胎性横纹肌肉瘤也可发生在胆道、腹膜后、盆腔、腹膜、腹部和多种内脏器官，如肝、肾、心和肺。胚胎性横纹肌肉瘤也可累及躯干和四肢的软组织，但发病率明显低于腺泡状横纹肌肉瘤。罕见发生在皮肤者。梭形和葡萄状横纹肌肉瘤的发生部位相对较少。梭形细胞横纹肌肉瘤最常见于阴囊软组织，其余大多位于头颈部。梭形细胞横纹肌肉瘤同样可发生在成人，但一般发生在非睾丸旁区域。从定义来看，葡萄状横纹肌肉瘤必须发生在黏膜上皮下方，因此只限于如下部位，如膀胱、胆道、咽、结膜和耳道。

【临床表现】; D0 w- N6 }3 y) ~( `' n( B. Y. G) |4 e: r( j3 i1 _/ L4 J1 h1 Z( p, D; E

胚胎性横纹肌肉瘤因发病部位多样，可有多种临床症状，一般因肿块和梗阻所致。因此发生在头颈部者，依生长部位可有眼球突出、复视、鼻窦炎或单侧耳聋。同样，泌尿生殖系统肿瘤可产生阴囊肿物或尿潴留，胆道肿瘤可引起黄疸。其他症状一般与快速生长的软组织肿物有关。

影像学检查主要用于手术前确定病变范围。超声检查可作为筛选手段，但CT和MRI作用最大。影像检查一般表现为膨胀性生长的软组织肿物，不同信号强度反映血管、黏液样间质和坏死的含量。尤其值得注意的是葡萄状肉瘤的典型表现，可见簇状不同大小的肿瘤结节，典型病变位于空腔内脏器官内，如膀胱或胆囊。

【病因学】; D0 w- N6 }3 y) ~( `' n( B. Y. G) |4 e: r( j3 i1 _/ L4 J1 h1 Z( p, D; E

胚胎性横纹肌肉瘤的病因可能是散发性或遗传性突变，见下述。其发病一般可用Knudson-Strong二次打击学说解释，理论上可以有杂合性丢失、基因甲基化异常和DNA突变机制。由横纹肌瘤恶变为横纹肌肉瘤的病例非常罕见。尚未发现人类横纹肌肉瘤的致癌因素，但以小鼠和斑马鱼为试验对象的研究中已发现致癌因素。

【巨检】; D0 w- N6 }3 y) ~( `' n( B. Y. G) |4 e: r( j3 i1 _/ L4 J1 h1 Z( p, D; E

和大多数原始的儿童型肿瘤相似，胚胎性横纹肌肉瘤为界限欠清、肉质感、浅褐色肿物，直接侵入周围组织。梭形细胞和葡萄状亚型还有其他独特表现。梭形细胞横纹肌肉瘤类似于其他梭形细胞病变，形成质硬的纤维性肿瘤，切面黄褐色、旋涡状。葡萄状亚型，如同其名称一样，外观呈特征性息肉状，可见簇状、小的无蒂或带蒂结节连接在上皮表面。

【组织病理学】; D0 w- N6 }3 y) ~( `' n( B. Y. G) |4 e: r( j3 i1 _/ L4 J1 h1 Z( p, D; E

和胚胎性骨骼肌类似，胚胎性横纹肌肉瘤由不同发育阶段的成肌性原始间叶细胞，即横纹肌母细胞构成。其中最原始的细胞是星状细胞，胞质浅嗜双染，有一中位椭圆形核。随着细胞分化，胞质嗜酸性逐渐增强，细胞形状变长，可描述为"蝌蚪形"、"带状"和"蜘蛛"细胞。强嗜酸、胞质内横纹和多核提示终末分化，可有明显的肌管分化。化疗后细胞有分化更明显的趋势，已分化细胞成为主要的细胞成分，细胞之间有治疗引起的坏死和纤维化。胚胎性横纹肌肉瘤的组织学结构同样类似于胚胎性肌肉，在疏松的黏液样中胚层组织中有肌母细胞聚集。同样，胚胎性横纹肌肉瘤中细胞排列紧密的致密区域和疏松的黏液样组织交替分布。不同病例疏松区和致密区的含量不同：有些病例主要结构是丰富的黏液样间质中散在有横纹肌母细胞，类似黏液瘤；而另一些病例含有紧密排列的梭形细胞。

葡萄状胚胎性横纹肌肉瘤含有紧邻上皮表面的线形排列的肿瘤细胞。这一结构称为"形成层"，是这种肿瘤的典型结构。此外，葡萄状横纹肌肉瘤含有数量不等的息肉样结节，常有丰富的疏松黏液样间质，看起来可以类似良性病变。

梭形细胞紧密排列成旋涡或束状结构构成梭形细胞性胚胎性横纹肌肉瘤。梭形细胞经常类似平滑肌细胞，细胞核居中、两端钝，细胞两端渐细，但胞质有横纹(如果有的话)和/或胞质明显嗜酸性提示横纹肌分化，应使用免疫组化方法进一步确证。梭形细胞横纹肌肉瘤可有类似于纤维组织细胞瘤的编席样结构或类似于神经纤维瘤的波纹状结构。

间变性横纹肌肉瘤存在大的核深染的异型性细胞。这种细胞也可见于胚胎性和腺泡状横纹肌肉瘤，但在间变性肿瘤中数量最多。奇异型多极核分裂同样常见。间变性结构可以为局灶性或弥漫性。局灶间变指只有单个散在的间变细胞，而弥漫间变指存在克隆样聚集的间变细胞。

【免疫表型】; D0 w- N6 }3 y) ~( `' n( B. Y. G) |4 e: r( j3 i1 _/ L4 J1 h1 Z( p, D; E

骨骼肌分化标记物阳性提示为胚胎性横纹肌肉瘤。这些标记物的存在和肿瘤细胞的分化程度有相关性，和胚胎发育过程的情况相似。因此，大多数原始细胞中只存在vimentin标记，横纹肌母细胞在发育过程中逐渐出现desmin和actin标记物。已分化细胞表达myoglobin、myosin和肌氨酸激酶M这些终末分化的标记物。胚胎性横纹肌肉瘤同样表达多种较少使用的肌标记物，如titin、dystrophin和乙酰胆碱受体抗原。肌性标记物，如desmin和肌特异性actin(HHF-35)表达于多种成肌性表型的细胞，包括平滑肌、心肌、肌纤维母细胞、肌上皮细胞、外周细胞和某些间皮细胞。抗MyoDl和myogenin抗体对横纹肌肉瘤有高度特异性和敏感性，目前作为诊断的标准抗体。但是必须注意只有细胞核着色具有特异性，非特异性MyoD胞质阳性常见于采用加热法进行抗原修复的石蜡包埋组织。

偶尔多种免疫组化标记物有异常着色。异常表达的标记物包括CK、S-100、NF和B细胞抗原，如CD20和免疫球蛋白。SMA和NSE染色阳性更常见(横纹肌肉瘤的表达率分别为10%和30%)。

【超微结构】; D0 w- N6 }3 y) ~( `' n( B. Y. G) |4 e: r( j3 i1 _/ L4 J1 h1 Z( p, D; E

横纹肌肉瘤具有发育中横纹肌细胞的一些超微结构特点，主要是有5和15nm的粗丝和细丝束，并点缀有流产型Z带。能够作出诊断的最原始横纹肌细胞含有平行排列的15nm微丝和核糖体(肌浆球蛋白-核糖体复合物)。较早期细胞有非特异性原始间叶细胞的特点，如不连续的基板、吞噬的胶原和动质网(ergastoplasm)。这些分化不确定的细胞可以含有脂质和质膜下微丝。偶尔可见微粒体性微丝(1eptomeric fibrils)。

【遗传学】; D0 w- N6 }3 y) ~( `' n( B. Y. G) |4 e: r( j3 i1 _/ L4 J1 h1 Z( p, D; E

对多形性病灶进行分子分析发现，大多数胚胎性横纹肌肉瘤有染色体llpl5区等位基因丢失。将含有llpl5的染色体片断导人横纹肌肉瘤细胞后，发现细胞生长受抑制，进一步提示此染色体区域存在肿瘤抑制基因。而且，llpl5遗传性改变同样见于Beckwith-Wiedemann综合征，这是一种异质性过度生长综合征，发生几种恶性肿瘤的风险高，其中包括胚胎性横纹肌肉瘤。基因表达研究发现因等位基因特异性印记的存在，llpl5上有几个基因只有一个等位基因位点处于表达状态，如IGF2、H19和CDKNlC。综上所述，胚胎性横纹肌肉瘤在发生过程中，由于丢失有活性的等位基因而保留无活性的等位基因，导致被印记的肿瘤抑制基因失活。

细胞遗传学研究发现胚胎性横纹肌肉瘤有复杂的染色体结构和数目改变，经常有多个数目的2、8和13染色体。部分病例有lpll-q11和12q13重排。随后对整个基因组进行比较基因组杂交分析，证实胚胎性横纹肌肉瘤有染色体获得，并发现几个染色体丢失区域，如染色体16。同时发现，除有间变特点的肿瘤之外，胚胎性横纹肌肉瘤一般罕见基因组扩增。最后，对已知的癌基因和抑制基因直接进行分析，发现某些类型的胚胎性横纹肌肉瘤发生TP53和CDKN2A基因失活突变，而RAS家族基因发生激活突变。这些遗传学改变提示胚胎性横纹肌肉瘤在肿瘤发生过程中有多种因素相互作用。

【预后因素】; D0 w- N6 }3 y) ~( `' n( B. Y. G) |4 e: r( j3 i1 _/ L4 J1 h1 Z( p, D; E

预后由肿瘤分期、组织学分类、年龄和肿瘤生长部位而定。分期由临床评估(IRSG分期)或外科病理评估(IRSG分组)确定。年龄小的患者倾向于预后好，儿童患者的预后和年龄、分期和肿瘤部位无关，由肿瘤的组织学分类而定，胚胎性亚型的预后好于腺泡状肿瘤。梭形细胞和葡萄状亚型的预后很好。但是，成人患者的梭形细胞亚型虽然罕见，但侵袭性强，事实上，发生在成人患者的各组织学亚型的胚胎性横纹肌肉瘤无预后差异。有弥漫间变的胚胎性横纹肌肉瘤比其他类型预后差。发生在脑膜旁和四肢的肿瘤倾向于比其他部位的肿瘤预后差，而眼眶和睾九旁肿瘤倾向于预后较好。

有些报道称肿瘤细胞倍体分析可提示预后，超二倍体胚胎性横纹肌肉瘤的预后较好。但是这一观点尚未得到普遍证实，不能作为独立的预后因素。

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