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涎腺肿瘤概述

4/5的涎腺原发性上皮性肿瘤发生在腮腺，其次是小涎腺、颌下腺和舌下腺。多形性腺瘤是最常见的组织学类型。恶性肿瘤在腮腺所占比例较小，在颌下腺、舌下腺和小涎腺较高。80%发生在舌、口底和磨牙后区的涎腺肿瘤都是恶性的，同时也是对肿瘤外科和放射科医生的重要挑战。

意外和治疗中所受的辐射可增加发生涎腺肿瘤的危险。EB病毒的慢性感染似乎与淋巴上皮癌有关，但仅限于亚洲和格陵兰因纽特人群。对于大多数肿瘤来说，病因不清。

【解剖学】

涎腺是产生和分泌唾液的外分泌腺，由三对大腺体--腮腺、须下腺、舌下腺和小涎腺组成。小涎腺数量多，广泛分布于口腔和口咽部，相似的腺体也见于上呼吸道、鼻腔及副鼻窦。

〖分泌性腺泡〗

涎腺的功能单位是分泌性腺泡和相关的导管及肌上皮细胞。腺泡可以分为浆液性、黏液性和混合性三种。浆液性腺泡由楔形分泌细胞形成，细胞核位于基底部。它们围成一个腔，成为闰管的起始点。浆液性细胞的胞质含有密集的嗜碱性、有折躬性的酶原颗粒，呈PAS阳性并且抗淀粉酶消化。其主要分泌物是淀粉酶。黏液性腺泡细胞的细胞核也位于细胞基底部，胞质透明，含有唾液黏蛋白泡，这些细胞的分泌物也通过闰管排出。闰管在常规组织学切片中常不明显，它们由单层立方细胞衬覆，细胞核大、位于细胞中心。闰管与较大的纹管相延续。纹管衬覆的细胞呈高柱状，有嗜酸性胞质，线粒体丰富。这些细胞的基底部有平行排列的胞质皱褶，与唾液的成分修饰有关。纹管与小叶间的排泄管汇合，后者衬覆假复层柱状上皮，常含有少许黏液细胞。

〖肌上皮细胞〗

肌上皮细胞或称篮细胞，有收缩功能，位于基底膜和腺泡细胞的基底部胞膜之间，在HE切片中，它们的形态不一且不易观察。它们含有平滑肌肌动蛋白、肌球蛋白和中间丝包括角蛋白14。角蛋白14的免疫组织化学染色可显示这些细胞呈星状。它们有长的树枝样突起，包绕腺泡。肌上皮细胞也围绕闰管，但其在纹管外围是否存在尚未确定。超微结构观察见肌上皮细胞的胞质含肌球蛋白微丝，其走行与细胞的外表面平行。糖原颗粒、脂褐质、胞饮空泡也是较突出的表现。

〖腮腺〗

腮腺几乎是纯的浆液性腺，其实质由纤维间隔分成小叶。小叶内、外有丰富的脂肪组织，并且随着年龄的增加，脂肪的相对体积也增加。腮腺中有随机分布的淋巴样组织以及1个至20个淋巴结。淋巴结内含涎腺导管和腺泡(Neisse Nicholson剩余)的情况并不少见。如果广泛的取材，单个的或小团的皮脂腺也常见。

〖颌下腺〗

颅下腺是以浆液性腺泡为主(约90％)的混合性腺。混合性腺泡中，浆液性细胞在黏液性细胞的周围形成帽状，或称半月。闰管较短，纹管较腮腺中更明显。

〖舌下腺〗

舌下腺也是混合性腺，但以黏液性腺泡为主。黏液性腺泡形成长管状，周围有浆液性半月。

〖小涎腺〗

小涎腺数量多，位于软硬腭交界、唇和颊黏膜。舌的侧面、唇、颊黏膜的小涎腺为浆黏液性腺，而舌中央、腭、舌咽区和磨牙后区主要是黏液性腺。与轮廓乳头相关的小涎腺(von Ebner’s腺)是浆液性腺。小涎腺无包膜，舌、唇的腺体可位于深处肌组织中。

【流行病学】

涎腺肿瘤的流行病学资料不够丰富。许多研究的资料有限，如有些限于腮腺肿瘤或大涎腺肿瘤。此外，涎腺肿瘤多数为良性，一些对肿瘤的登记只包括恶性肿瘤。有一项研究特别将涎腺第二常见的Warthin瘤排除在外。此外，一些研究者感觉他们提出的发病率数字偏低，特别是对良性肿瘤的估计。

当所有涎腺肿瘤都被考虑在内时，全球的年发病率为0．4-13.5/10万人口。恶性肿瘤的发病率为0.4-2.6/10万人口。在美国，涎腺的恶性肿瘤占头颈部癌的6％，所有恶性肿瘤的o．3％。在肿瘤类型上，也有地域的差别。在对丹麦和宾夕法尼亚部分地区的患者研究中，期望频率升高7倍。英国所报道的黏液表皮样癌的发生率(2．I％)较世界范围的5％-15％要低得多。1950-1956年报道的北美因纽特人涎腺肿瘤的发病率非常高。这几乎完全是因为淋巴上皮癌占这个人群所有恶性肿瘤的25％。以后，这个肿瘤的相对发病率有明显下降。马来西亚的-个关于不同人种的调查显示，马来亚人较中国人和印度人有较高的涎腺肿瘤发病率。另一个调查也显示一个城市中不同人种的涎腺肿瘤的发病率有所不同。应注意有些研究中，恶性淋巴瘤和转移性肿瘤约占大涎腺肿瘤的9％，提示应将这些肿瘤纳入鉴别诊断的考虑中。

【部位、年龄和性别分布】

所有原发性、上皮性涎腺肿瘤的64％-80％发生在腮腺，最常见于浅(侧)叶；7％-11％发生在颌下腺，发生在舌下腺者占1％以下，9％-23％发生在小涎腺。良性肿瘤占54％-79％，恶性肿瘤占21％-46％。但恶性肿瘤的比例在不同部位有很大不同，在腮腺占15％-32％，颌下腺为41％-45％，在舌下腺为70％-90％，在小涎腺占50％。发生在舌、口底和磨牙后区的涎腺肿瘤，有80％-90％为恶性。涎腺肿瘤在女性较多见，但不同的肿瘤类型其性别分布也有差别。良、恶性肿瘤的平均发病年龄分别为46岁和47岁，高峰发病年龄多数在50-70岁，但是多形性腺瘤、黏液表皮样癌和腺泡细胞癌的高峰分布年龄在20-40岁。在17岁以下，涎腺间叶肿瘤的发生率与上皮性肿瘤相似。在这个年龄组，多形性腺瘤、黏液表皮样癌和腺泡细胞癌约占上皮性肿瘤的90％，良性和恶性肿瘤的发生率大概相等。

在所有患者中，多形性腺瘤最常见，约占所有肿瘤的50％。Warthin瘤为第二常见的肿瘤。在多数大样本的研究中，黏液表皮样癌是最常见的恶性肿瘤。多数管状腺瘤和多形性低度恶性腺癌来自于小涎腺，而几乎所有的Warthin瘤都来自于腮腺或腮腺周围淋巴结。

【病因学】

〖病毒〗

许多病毒与涎腺肿瘤的发生相关。EB病毒和淋巴上皮癌关系密切，但这似乎限于亚洲患者和格陵兰的因纽特人。EB病毒在其他涎腺恶性肿瘤和邻近的正常腺体中尚未得到确定。最近的一项研究结果并不支持EB病毒和巨细胞病毒在腮腺良性肿瘤的发生上的病因学作用。在人的多形性腺瘤中已经证实有SV40的序列，但关于人涎腺肿瘤与其他病毒包括多瘤病毒和乳头状瘤病毒的关系尚未有令人信服的证据。

〖辐射〗

关于电离辐射和涎腺肿瘤的发生有引入瞩目的证据。对日本广岛和长崎原子弹爆炸幸存者的观察中发现，患涎腺良性肿瘤和恶性肿瘤的相对危险性分别增加了3．5倍和1l倍。其危险性直接与辐射水平相关。这些患者中，黏液表皮样癌和Warthin瘤高发。

治疗性辐射，特别是头颈部辐射使发生涎腺癌危险性明显增加。用碘131治疗甲状腺疾病时，似乎可增加患涎腺肿瘤的危险性，因为碘元素在涎腺中也有浓聚。

>也有证据表明拍摄常规的牙科x线照片也可增加患涎腺癌的危险性。紫外线辐射也与之有关。暴露于氡或者移动电话的微波似乎不会增加患涎腺肿瘤的危险性。

〖职业〗

有证据显示多种工业企业的工人患涎腺癌的发病率增高，这些包括：橡胶制造业，接触铅、镍等金属的行业，汽车工业中的木工行业和美容美发行业中的工作者。据报道，加拿大魁北克的某些人患诞腺肿瘤的危险增加，这些地区开采石棉，危险性的变化与距离这些矿区的远近呈正比。

〖生活方式和营养〗

目前未能证明吸烟和饮酒与涎腺癌有关，这支持以前的发现。有一项研究显示有男性危险性增加，但吸烟与Warthin瘤的关系密切(见"Warthin瘤"节)。中国人群中，暴露于硅石粉尘和用煤油烹饪者发生涎腺恶性肿瘤的危险性增加。一项欧洲的研究表明，接触镍、硌、石棉和水泥粉尘者患腮腺癌的危险性高。也有人提出胆固醇摄人高者的危险性增加。

〖激素〗

关于正常和肿瘤性涎腺组织中的内分泌激素已有报道，但结果有矛盾。近80％的男性和女性涎腺组织中有雌激素受体，一半的女性患者的涎腺肿瘤的雌激素水平与激素依赖性乳腺癌者相似。但最近的研究未能证明这些发现并且置疑这些发现的研究方法。发现雌激素受体的肿瘤包括少数腺泡细胞癌、黏液表皮样癌和涎腺导管癌，但腺样囊性癌中未发现。有些研究在多形性腺瘤中发现了雌激素或雌激素受体，但在另一些研究中未发现。

在正常腺体、一小部分多形性腺瘤中发现了孕激素受体，有报道高水平的孕激素受体见于复发性多形性腺瘤并且与预后相关。但最近的研究在涎腺肿瘤中未能发现孕激素受体。另一项研究中，孕激素受体见于2/10的腺泡细胞癌和3/10的黏液表皮样癌，但未见于涎腺导管癌。有些研究在腺样囊性癌中发现孕激素受体，有的末发现或者只在少数肿瘤中有。

有研究显示90％的涎腺导管癌中发现有雄性激素受体。最近的一个研究中，在所有的涎腺导管癌、多形性腺瘤中和基底细胞腺癌病例中都发现了雄性激素受体。也有研究发现在腺泡细胞癌、黏液表皮样癌和腺样囊性癌中，1/5的病例雄性激素受体为阳性。

【诊断影像学】

x线平片和涎腺造影对于导管炎症适用，但CT、超声扫描、CT涎腺造影和MRI在评价肿瘤性病变中更好。如果不怀疑炎症性病变，MRI特别有用。导管内注射增强剂既无辐射危险，也无并发症，在显示肿瘤和周围组织界面上具有优势。正常腮腺的T1加重影像的图像信号介于脂肪和肌肉之间，而颌下腺组织则与肌肉的密度相近。随着年龄的增加和脂肪的浸润，腮腺的信号密度接近脂肪。大多数涎腺肿瘤的T2影像较T1亮，但在富于细胞的肿瘤，这个差别不明显。水含量较高的病变如人免疫缺陷病毒相关的腮腺囊肿、Warthin瘤和囊性黏液表皮样癌的T2信号较亮。

【细针吸活检】

细针吸活检(FNA)可提供快速的非外科的诊断，可在患者初次就诊时进行。对临床印象、细胞学诊断和影像学研究进行综合，可指导制定不同的治疗方案。FNA可用于诊断，也可用于筛查和对患者分组治疗，如外科组、药物组、不间断随访组。FAN在判断一个病变是炎症性还是肿瘤性、是淋巴瘤还是上皮性恶性肿瘤、是原发性肿瘤还是转移性肿瘤方面都很有用。约1/3的病例可以避免不必要的手术，特别是在下列情况中：(1)患者的涎腺病变是全身疾病的一部分；(2)临床上怀疑为恶性肿瘤的炎症性病变；(3)患者健康状况差，不是手术的适应证；(4)有涎腺或邻近淋巴结转移的患者；(5)一些淋巴组织增生性疾病；(6)大涎腺区原发的软组织或皮肤附属器的肿瘤。

关于FNA诊断的正确性有许多研究，最近的一些研究显示其假阳性和假阴性率在1％-4％。良、恶性肿瘤的正确诊断率在81％-98％。但是特异性诊断只能达到60％-75％。最主要的错误是取材不足造成的假阴性诊断。

【冷冻切片检查】

对于头颈部所有部位来说，涎腺的冷冻切片诊断的准确性最具争议性。对24组、2460例冷冻切片的回顾中，不包括缓发的报告，总的良、恶性正确率为96％。假阳性(良性肿瘤诊断为恶性)率为1．1％；假阴性(恶性肿瘤诊断为良性)率为2．6％，有2％的病例为缓发报告。

如果将涎腺病变分为良性组和恶性组，良性肿瘤占冷冻切片的80％，正确率为98．7％(除外缓发者)。

但在恶性肿瘤组正确率不够理想(85．9%)。

最常见的良性肿瘤诊断为恶性者为多形性腺瘤，常被诊断为黏液表皮样癌或腺样囊性癌。

冷冻切片中常呈假阴性诊断结果的是黏液表皮样癌，腺泡细胞癌、腺样囊性癌、癌在多形性腺瘤中、偶尔有淋巴瘤也常造成诊断困难。

【分期】

大涎腺癌的分期应根据肿瘤的大小、肿瘤的局部扩散和远处转移情况(见TNM分类)。最近在分期系统中的变化包括T3的定义和将T4再分成2个亚类，如可进行手术切除的(T4a)和不能手术切除的(T4b)。根据TNM分类原则，发生在小涎腺的肿瘤的分期按其发生相应的解剖部位的肿瘤如口腔癌进行。spiro及其同事成功地应用了口腔、咽喉和副鼻窦的表皮样癌和黏液表皮样癌的标准对小涎腺肿瘤进行了分期。

【遗传学】

涎腺肿瘤分子生物学研究的目的是确定一些客观的标志，以取代涎腺肿瘤诊断中的主观性表型评价、生物学行为预测及治疗策略的制定。以下的分子遗传学变化可暂时确定一些肿瘤：(1)多形性腺瘤有染色体3p21、8q12和12q13-15重排和PLAC-ι和HMGI-C基因表达。(2)Warthin瘤中和黏液表皮样癌中的llq21 and19P13染色体易位。(3)腺样囊性癌和癌在多形性腺瘤中有6q，8q，12q结构和分子的改变。(4)黏液表皮样癌、涎腺导管癌和腺癌中有过高的HER-2基因表达和基因扩增。

【表皮生长因子受体】

有几项研究结果显示在黏液表皮样癌和腺样囊性癌有EGFR/HER-2/neu家族成员的高表达。提示这个家族成员在这些肿瘤中的作用和作为治疗靶点的潜在应用价值。

〖C-erbB-2/HER-2/neu〗

这是一个原癌基因，编码一种跨膜糖蛋白受体，与细胞生长和分化有关。此基因是信号传导家族的成员，在侵袭性乳腺癌中过表达。对涎腺腺癌包括涎腺导管癌和黏液表皮样癌的研究结果提示HER-2过表达与不良的临床病理学特征有关。

〖C-Kit〗

这是编码跨膜受体型酪氨酸激酶的原癌基因，此酶属于集落刺激因子(CSF-1)和血小板衍化的生长因子(PDGF；4-6)。如果与配体结合，可启动一系列信号，刺激造血细胞生长和分化。涎腺肿瘤的c-kit研究主要集中在腺样囊性癌上，结果不一。C-kit的表达似乎限于腺样囊性癌和肌上皮癌，在多形性低度恶性腺癌及其他涎腺肿瘤中无表达。

高表达的肿瘤无外显子11和17的突变，与以前的研究结果一致。可能是由于基因的活化和其他遗传学改变起作用的机制。此基因的最近研究结果显示在其他涎腺肿瘤如腺样囊性癌、多形性低度恶性腺癌和单形性腺瘤也有高表达。

〖TP53〗

TP53是位于17号染色体的肿瘤抑制基因。其蛋白产物是调节细胞分化、增生和死亡的转录因子。此基因在涎腺肿瘤发生中的作用尚不清楚。对不同肿瘤的研究有不同的结果。TP53的表达率在其他良性、恶性和杂交瘤中较低并且与复发无关。目前关于TP53的表达和预后关系的资料不多。这些不同的结果反映了评价这个指标时缺乏统一的技术和对结果的分析。

【基因表达表型】

用19000个人表达序列cDNA，对5例多形性腺瘤、2例黏液表皮样癌和1例透明细胞癌进行研究，鉴定了一小组基因，可以将黏液表皮样癌、透明细胞癌以及他们相应的正常组织和良性肿瘤区分开。在癌中鉴定的基因属于凋亡相关的基因。

用8920个人基因的寡核甘酸阵列对腺样囊性癌进行研究，证实了包括基底膜和细胞外基质相关基因，编码转录因子SOX4和AP-2a的基因和Wnt/b-catenin信号通路基因。

最近对一组多形性腺瘤和恶性涎腺肿瘤的研究中，描述了潜在的基因表型，可能用于这些肿瘤的生物学研究。

【遗传学易感性】

涎腺肿瘤无家族性聚集的证据。据报道，在Brooke-Spiegler综合征患者易发生皮肤圆柱瘤病。

【预后及预测因素】

预后与临床分期的关系址密切，突出了早期诊断的重要性。组织学分级和肿瘤类型是独立的生物学行为的预示因素，在优化治疗中起主要作用。有些类型的涎腺癌局部处理的失败增加了远处转移的可能性，提示初次手术需要彻底。正如预料的那样，临床分期和组织学分级常呈正相关。A上皮性肿瘤 A-0恶性上皮性肿瘤 A=0良性上皮性肿瘤 B软组织肿瘤 B-0恶性软组织肿瘤 B=0交界性和潜在低度恶性的软织肿瘤 B≡0良性软组织肿瘤 C淋巴造血系统肿瘤 D骨和软骨肿瘤 E黏膜恶性黑色素瘤 F继发性肿瘤

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