胶质母细胞瘤是恶性程度最高的星形细胞肿瘤，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w由分化差的肿瘤性星形细胞构成。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j组织学特点包括细胞多形性、核不典型、高分裂活性、血管血栓形成、微血管增生和坏死。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j胶质母细胞瘤主要累及成人，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w好发于大脑半球。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j胶质母细胞瘤可从弥漫型星形细胞瘤WHOⅡ级发展而来(继发性胶质母细胞瘤)，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w但更常见的是临床病史短，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w没有低恶性前期病变的原发性胶质母细胞瘤。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

胶质母细胞瘤相当于WHOⅣ级。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

Virchow 在1863 年确定肿瘤的胶质细胞起源，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 wStrauss和Globus 第一次全面描述了该病变。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j1926 年．Bailey 和Cushing 把多形性极性胶质母细胞瘤改成多形性胶质母细胞瘤，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w这个名词首次由Mallory 在1914 年运用。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jZǔlch、Russell和Rubinstein 给予了更详细的组织学描述。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j今天，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w胶质母细胞瘤与多形性胶质母细胞瘤是同义词。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

胶质母细胞瘤是大脑最好发的肿瘤，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w大约占颅内肿瘤的12％～15％以及星形细胞肿瘤的50％～60％。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在大部分欧洲和北美国家，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w每年新增病例2～3 人/10万。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

胶质母细胞瘤可发生于任何年龄，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w但常累及成人，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w高峰年龄介于45～70 岁之间，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w平均年龄53岁，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w男性比女性高发(男女之比为1.5：1)。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j其他报道中也有同样的数据。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j有报道胶质母细胞瘤中8.8％为儿童，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w先天性胶质母细胞瘤罕见。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j子宫内超声波检查发现出生前有明确胶质母细胞瘤最早可发生在妊娠29 周。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

胶质母细胞瘤好发于大脑半球皮质下白质，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w最好发的部位是颞叶(31％)、顶叶(24％)、额叶(23％)和枕叶(16％)，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w最经典的发病部位是额叶。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j肿瘤常侵及附近皮质，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w基底核和对侧大脑半球。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j脑室内胶质母细胞瘤(图1．24G)少见。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j脑干的胶质母细胞瘤(恶性脑干胶质瘤)少见，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w常累及儿童，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w肿瘤很少发生在小脑和脊髓。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

症状和体征 除了继发于WHO ll 级弥漫型星形细胞瘤或间变型星形细胞瘤，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w通常病史短(半数以上<3个月)。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j常表现为非特异性神经功能障碍，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w如癫痫、头痛和性格改变等，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w其中最为危险的是颅内压迅速增高。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j神经影像学 CT 检查典型表现为不规则形颅内病灶，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w增强后中央为低密度坏死区域，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w周边呈环状强化影。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在MRI T1W像上，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w肿瘤周边环状强化影并非肿瘤外缘，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w而是细胞增殖旺盛区和高密度血管区，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w浸润的胶质瘤细胞可在瘤周2cm 内外被强化。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在T2W 上，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w环状强化区更宽，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w边界不清，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w并同血管性水肿相重叠。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在PET中，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w局部葡萄糖消耗量同肿瘤细胞构成和生存率密切相关。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

胶质母细胞瘤边界不清，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w切面显示肿瘤颜色不一：由于髓鞘崩解坏死呈黄色，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w新鲜或少量出血呈红和棕色，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w中心坏死可占整个肿瘤的80％，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w周围灰色。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j肿瘤组织坏死液化可形成含混浊液体的大囊腔，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w与弥漫型星形细胞瘤WHOⅡ级清晰的囊腔形成鲜明的对比。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j肿瘤大面积的出血可出现与中风相同的症状，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w有时可成为肿瘤的首发临床症状。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j病变常是单侧性的，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w但在脑干和胼胝体可有双侧对称性病变。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j 大部分大脑半球的胶质母细胞瘤位于白质中心，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w但有时在脑表面并与软脑膜和硬脑膜粘连，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w这种肿瘤富含胶元，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w易被外科医师误认为转移癌或髓外肿瘤(如脑膜瘤)。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

浸润性播散是弥漫性星形细胞肿瘤的特点，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w胶质母细胞瘤比其更迅速地向周围脑组织浸润。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j肿瘤通常通过胼胝体向对侧大脑半球播散，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w影像学显示双侧对称性病变(蝴蝶状胶质瘤)。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在内囊、穹窿、前联合和视放射内可见肿瘤播散，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w这些部位起到了"高速公路"的作用，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w使新的肿瘤灶易于形成，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w神经影像学显示多发性胶质瘤形成，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w使病变部位肿大和破坏。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j 除了迅速浸润性生长，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w胶质母细胞瘤易侵及蛛网膜下腔，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w少数情况下可通过脑脊液转移到他处。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j另一个浸润途径是通过血管周围间隙，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w但比较少见。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j如果患者以前没有手术经历，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w通过血源性转移到颅外非常罕见。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j通过脑室分流手术肿瘤可以向腹膜转移。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j肿瘤偶尔可穿破脑膜、静脉窦和骨组织。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

〖多发性胶质母细胞瘤病〗

目前还不清楚多发性胶质母细胞瘤的每一个相互独立的病灶是否属于遗传性肿瘤综合征。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j由于沿着神经鞘途径浸润的细胞非常小，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w双极并且未分化，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w所以很难找到多灶性胶质母细胞瘤之间的联系。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j有观点认为2．3％～7．5％的胶质瘤(包括少突胶质细胞瘤)是多发的彼此独立的肿瘤，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w大约3％的肿瘤病灶的组织学改变不同。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

〖原发性和继发性胶质母细胞瘤〗

原发性和继发性胶质母细胞瘤首次在1940 年由Scherer 提出，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w他认为从生物学和临床的观点出发，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w由星形细胞瘤发展成的继发性胶质母细胞瘤必须与"原发性"胶质母细胞相区别，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w继发性胶质母细胞瘤大部分临床过程较长。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

大多数原发性胶质母细胞瘤发生于老年人(平均年龄55 岁)，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w临床病史短，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w<3个月，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w无恶性程度较低的星形细胞瘤组织学和临床病史。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jMRI影像学研究显示3 个月内就可发展成原发性胶质母细胞瘤，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w找不到任何先前的病变或直径<1cm的皮质病变。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

继发性胶质母细胞瘤常发生在<45岁的年轻人，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w从弥漫型星形细胞瘤(WHOⅡ级)或间变型星形细胞瘤发展而来。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j从WHOⅡ级星形细胞瘤到胶质母细胞瘤的时间少则不到1 年，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w多则10 余年，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w平均4～5 年，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w年龄>45岁的发展时间较短。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j目前还不清楚继发性胶质母细胞瘤的预后是否会比原发性胶质母细胞瘤好或者相同。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

越来越多的研究表明，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w这是两种不同类型的肿瘤，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w无论年龄，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w受累基因途径还是对治疗的反应都不同。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

肿瘤性星形细胞分化差，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w常呈多形性，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w间变性病变表现为细胞密度高、明显的核异型和活跃的分裂活性。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j明显的微血管增生和/或坏死是诊断的基本要点。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j 有些病变显示细胞密度高，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w核多形性伴大量多核瘤巨细胞；有些病变细胞密度高，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w但相当一致。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j肿瘤的星形细胞本质很易确认，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w至少局部可以发现星形细胞的特点。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j有些肿瘤因细胞的高度异型，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w很难辨认起源。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j胶质母细胞瘤局部的异质性非常明显，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w使用定位细针穿刺活检的组织学诊断相当困难。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

诊断胶质母细胞瘤主要取决于组织类型而不是某种细胞类型，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w必须存在高度间变的胶质细胞、分裂活性、血管增生和/或坏死。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在肿瘤中这些关键病变分布不均，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w但大片坏死常位于肿瘤中心，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w依然存活的瘤细胞围绕在坏死周围。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j血管增生遍及病变，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w并易出现在坏死和浸润带周围。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j继发结构胶质母细胞瘤细胞在中枢神经系统的迁移能力在到达屏障结构边缘就显而易见：肿瘤细胞排列聚积在皮质的软脑膜下、室管膜区和神经元周围(卫星现象)。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j这种病变特点称为"继发结构"。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j这是由胶质瘤细胞与宿主脑结构之间的反应造成，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w具有很高的诊断价值。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j肿瘤为适应髓神经纤维通路，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w常形成纺锤状或双极状，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w这也叫继发结构。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在病灶周围水肿区和更远的部位很易辨认肿瘤性星形细胞。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j许多胶质母细胞瘤特别是小细胞亚型最易累及大脑皮质。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在脑胶质瘤病和少突胶质细胞瘤也可见到继发结构。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在疾病的后期，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w室管膜下区也可被弥漫浸润。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

胶质母细胞瘤偶尔含腺样和带状上皮结构。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j细胞核大、卵圆形，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w核仁明显、圆形，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w胞质明显。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j常被叫做"腺样"胶质母细胞瘤。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j这些区域GFAP 可呈弱阳性反应，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w但星形细胞本质很易辨认。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j小细胞甚至更具上皮特点，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w很少相互黏着。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j黏液背景和"间充质"成分(胶质肉瘤)在该肿瘤中不少见。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

人类很少有肿瘤像胶质母细胞瘤那样含血管成分。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j当瘤细胞分化差，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w梭形、圆形或多形细胞占大多数时，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w局部仍可见分化较好的肿瘤性星形细胞，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w这提示该胶质母细胞瘤起源于弥漫型星形细胞瘤WHOⅡ级。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j移行区域可见分化的星形细胞与高度间变细胞延续或突然变成高度间变的瘤细胞。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j形态学的突然变化反映出通过新基因变化而新出现的肿瘤表型。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

细胞的多形性表现为瘤细胞小、未分化、含脂的、颗粒细胞和巨细胞。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j另外，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w双极、梭形细胞形成相互交叉束状和簇状。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j高度多形性肿瘤细胞胞膜清晰，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w无胞突，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w很像癌和黑色素瘤。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

多核巨细胞 多核瘤巨细胞是胶质母细胞瘤的标志，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w但它既不是必有的特征也与临床进程无关。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j除了多核巨细胞瘤的恶性表现外，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w这些细胞还被认为是退行性变的一种类型。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j如果巨细胞成分占优势，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w则诊断巨细胞胶质母细胞瘤。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

肥胖细胞 胶质母细胞瘤可向"肥胖细胞"和"纤维形星形细胞"分化。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j肥胖细胞胞质丰富，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w毛玻璃状，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w胞突不呈纤维状而呈短粗放射状或角状，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w胞核偏位于细胞周围。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jGFAP 染色位于细胞周边部位，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w富于细胞器的胞质中心透明区不着色。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在同一肿瘤的肥胖细胞区血管周围常聚集大量的淋巴细胞。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j免疫组化研究显示肥胖细胞生长指数低。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j尽管肥胖细胞星形细胞瘤相当于wH0Ⅱ～Ⅲ级，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w但却很快进展成胶质母细胞瘤。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j如果肥胖细胞在胶质母细胞瘤中已经大量出现，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w特别是已知患者原有胶质瘤，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w那么这些细胞有可能就是继发性胶质母细胞瘤的低级别原发病变。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

颗粒细胞 胶质母细胞瘤内有时可见一些散在分布的大细胞，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w胞质含PAS 染色阳性颗粒。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j有少数病例含有大量这些细胞，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w易使人误认为是颗粒细胞瘤(该肿瘤发生于垂体柄或其他组织)，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w现在认为这些瘤细胞是肌源性的或者神经鞘细胞衍生的(第15 章)，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 wGFAP 阴性。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j病变中还可见到颗粒细胞和肿瘤性星形细胞的过渡细胞。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j据罕见病例报道，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w恶性大脑颗粒细胞瘤与胶质母细胞瘤无关。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j免疫组化染色结果各异，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w但PAS 染色以及a 一1 一抗胰糜蛋白酶和MB2 免疫组化染色阳性，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w提示瘤性颗粒细胞的组织细胞源性。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jGFAP染色也存在于某些肿瘤细胞中。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j最近报道发现胶质瘤细胞中的颗粒细胞有可能是胶质细胞变性的结果。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

脂化细胞 含有泡沫的细胞在胶质母细胞瘤中偶见。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j罕见病例中，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w这些细胞很多，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w故冠以"恶性胶质瘤富于脂化(泡沫)瘤细胞"的名称。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j如果该病变发生于年轻人，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w特别是网状纤维染色显示基底膜围绕黄色瘤细胞应考虑多形性黄色星形细胞瘤。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

血管周围淋巴细胞套 血管周围淋巴细胞套在许多胶质母细胞瘤中都可以见到。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j最典型的是淋巴细胞常在胶质母细胞瘤的肥胖细胞瘤区出现。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j这些细胞的表型由免疫组化染色确定。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jCD8+T 淋巴细胞，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 wMHC-1 -型限制，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w可见于75％的肿瘤。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jCD4+淋巴细胞数量少，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 wB 淋巴细胞见于＜lO％的病例中。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jCD44 和ICAM -1 胶质瘤细胞阳性，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w但在肿瘤中浸润的淋巴细胞阴性。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j淋巴细胞浸润是否影响肿瘤细胞生长仍在讨论，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w有些研究提出这是一个有益的反应。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j除了血源性淋巴细胞，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w血管周围淋巴细胞有可能存在于中枢神经系统，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w它们表达MHCⅡ型抗原并对PGMl 抗体有免疫反应，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w具有"清道夫"的作用。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

化生 一般来说，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w该词是指一种特定形态的分化细胞转化为另一种分化细胞的可逆性变化，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w常见于瘤前病变或上皮组织。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j然而该词也用于肿瘤组织中的不同分化亚型。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在胶质母细胞瘤出现灶性鳞状细胞特征，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w如上皮细胞旋涡伴角化珠和角蛋白表达。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在细胞水平，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w瘤细胞可同时表达GFAP 和角蛋白。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j腺样和鳞状上皮化生在胶质肉瘤比普通的胶质瘤常见。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j骨化和软骨化生也好发生于胶质肉瘤(见后)，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w并在儿童的中枢神经系统肿瘤中见有这些变异。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

血管增生 除了坏死以外，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w微血管增生(前面称血管内皮细胞增生)是胶质母细胞瘤的另一个组织学标志。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在光镜下，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w典型的血管增生表现为"肾小球丛"状，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w常位于坏死附近。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在组织学上，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w典型的微血管增生包括多层的，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w核分裂活跃的内皮细胞和平滑肌细胞/血管周细胞。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j血管MIB-l 标记指数为2％～4％，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w增生血管指数>10％。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j常发生血栓形成，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w引起肿瘤缺血性坏死。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

坏死和凋亡 坏死有两种类型。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j第一种类型肉眼/无增强神经影像学表现为大片破坏的肿瘤组织，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w占肿瘤肿块的80％。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j显微镜下，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w在坏死中央区胶质瘤细胞仍可辨认，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w一般不趋化大量的巨噬细胞，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w同时还可见到轮廓尚存的扩张血管，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w偶尔尚存活的肿瘤血管周围可见皇冠状排列的肿瘤细胞，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w所以这种大片坏死是血供不足所致，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w实质上是缺血性坏死。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j大面积的坏死是原发性胶质母细胞瘤的标志。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j虽然Fas 受体易于标记坏死周围的胶质细胞，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w但凋亡并不常见。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j调节胶质瘤死亡的另一可能重要途径是AP02L/TRAIL 及其受体。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jAP02L在星形细胞瘤持续表达并与肿瘤恶性程度无关。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j第二种坏死类型的特点是多灶性小的不规则带状或假栅栏状病灶，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w放射状围以栅栏状排列的致密梭形胶质细胞，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w这是诊断胶质母细胞瘤的标志。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j坏死中心常见纤细的网状结构，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w其中见不到坏死的胶质瘤细胞。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j相反，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w栅栏状排列的胶质瘤细胞常发生凋亡，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w这提示这种一致性的组织类型是由低氧情况下经历程序性坏死所致。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j这种假栅栏状坏死在原发性和继发性胶质母细胞瘤中发生率相同。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j这些假栅栏细胞VEGF 强表达，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w这种表达上调是由缺氧造成并与血管增生有关。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j尽管许多有关坏死的观点有待证实，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w但胶质母细胞瘤的组织学形态表明坏死始于小簇状的凋亡细胞，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w然后扩大成假栅栏状坏死，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w最后是大面积的缺血性坏死。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

GFAP 染色阳性细胞多少和染色强度在胶质母细胞瘤差别相当大。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j一般来讲，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w星形样瘤细胞，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w特别是肥胖细胞明显阳性，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w然而小的未分化细胞可能阴性或弱阳性。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j多核瘤巨细胞染色彼此非常不同，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w有的阳性，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w有的阴性。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j尽管大部分胶质母细胞瘤不表达GFAP，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w但只要多处取材，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w至少有一小部分瘤细胞GFAP 阳性。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j虽然GFAP 表达随着胶质瘤的发展而降低，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w但没有证据表明GFAP 的存在能作为疾病发展的预后指标。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j少数情况下，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w分化好的病变背景中出现边界清楚的GFAP 阴性圆形病灶，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w表示在获得基因变异后产生了一个新的肿瘤克隆。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j肿瘤常表达波形蛋白。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j有些肿瘤也表达(B一晶体蛋白，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w阳性程度也不一致。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

在胶质母细胞瘤有几种转化相关基因常表现上调，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w如EGFR、MDM2和PDGF 受体，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w可以通过免疫组化的方法检测这些基因上调。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j同样，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w与调节细胞生长周期相关的基因(CDKN2A、RB和p27)表达的丢失或基因的扩增(CDK4)也可以通过免疫组化方法在细胞水平予以分析，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w但这并：不能替代分子遗传学分析。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在胶质母细胞瘤，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w缝隙连接蛋白43 表达降低，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w使得细胞与细胞之间的相互作用受到影响。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j把cx43 转染进胶质母细胞瘤细胞显示肿瘤表型逆转。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j肝细胞生长因子/scatter因子(HGF/SF)调节胶质瘤的转移和运动，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w对小胶质细胞起趋化作用。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j用免疫荧光和免疫组化的方法显示在胶质母细胞瘤HCF/SF 及其受体c—met 的共同表达明显加强。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

胶质母细胞瘤的多形性也可通过电镜观察证实。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j中问丝量的多少与肿瘤的分化相关。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j电镜下可见肿大的线粒体含不典型嵴，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w胞膜不规则，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w胞质突入细胞核内，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w缺乏张力丝束，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w细胞间连接发育不良，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w这些特点不具有诊断价值。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

肿瘤增生活性非常明显，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w伴有大量典型的和非典型的核分裂象。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jKi-67/MIB-1在不同区域生长指数很不相同，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w平均值为15％～20％。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j小的未分化的梭形细胞常显示明显的增生活性，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w相反，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w肥胖细胞生长指数较低。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

神经上皮细胞的恶性转化是一个多步骤的过程，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w由一系列的获得性遗传改变所致。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j胶质母细胞瘤具有所有星形细胞肿瘤的遗传改变。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j 在TP53 突变和其他不同遗传变异结合的基础上，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w染色体17p 的杂合性缺失和EGFR 扩增与特殊的遗传改变结合可能形成了胶质母细胞瘤的不同亚型。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jEGFR扩增多出现在年龄较大的患者，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w没有染色体17p 的LOH。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

原发性胶质母细胞瘤的特征是没有TP53 突变但有EGFR 的扩增和10 号染色体的杂合性缺失，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w而从星形细胞瘤进展为胶质母细胞瘤的肿瘤中有TP53 的突变和染色体17p 的杂合性缺失。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

原发性和继发性胶质母细胞瘤 在过去5 年中，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w引起胶质母细胞瘤的不同遗传学途径以及各个阶段的表型如图1．33 所示。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j这些途径只有少部分重叠，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w说明在遗传学上原发性和继发性胶质母细胞瘤是两种不同的疾病类型。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j EGFR 表皮生长因子受体(EGFR)参与细胞增生的控制，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w在超过1/3 的胶质母细胞瘤中有过表达，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w有时是一种截短的重排形式。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j具有EGFR 扩增的胶质母细胞瘤同时也有10 号染色体的缺失。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在一组未进行选择的胶质母细胞瘤(指各种类型的胶质母细胞瘤的混合，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w包括原发性和继发性)研究中，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 wEGFR 扩增的发生率在30％～40％。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jTohma 等报道EGFR 扩增发生于11/28 例的原发性胶质母细胞瘤中(39％)，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w而在22 例继发性胶质母细胞瘤中没有发现。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jEGFR 的免疫反应也主要出现在原发性胶质母细胞瘤中(60％)，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w继发性胶质母细胞瘤中只有10％。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j所有EGFR 扩增的原发性胶质母细胞瘤都有EGFR 的过表达，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 wEGFR 过表达的肿瘤中73％(11/15 例)有EGFR 扩增。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在49 例胶质母细胞瘤中只有1 例同时有EGFR 扩增和TP53 突变。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j：这表明EGFR 扩增和肿瘤抑制基因TP53 突变分别在原发性和继发性胶质母细胞瘤中是相互排斥的事件。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j TP53 TP53 突变是星形细胞肿瘤中发现的第一个遗传学改变。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在～组未进行选择的胶质母细胞瘤研究中，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w突变率平均25％～30％。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j如果将原发性和继发性胶质母细胞瘤分开研究情况就不同了。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jTP53 在原发性胶质母细胞瘤中不常见(～10％)，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w在继发性胶质母细胞瘤中发生率很高(>65％)，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w其中在第一次活检时就有90％已经存在TP53 的突变。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jTP53 蛋白蓄积比TP53 突变的发生率高，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w原发性胶质母细胞瘤(>90％)中的发生率比继发性(<35％)高。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jTP53 蛋白蓄积的胶质瘤细胞数量在第一次活检到复发的病变中增加，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w有研究认为这是TP53 突变在胶质瘤细胞的克隆性扩展。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j MDM2 MDM2 蛋白与TP53 形成复合物，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w可以消除其转录活性。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j这样，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 wMDM2的扩增和过表达就是另一种细胞生长失去TP53 控制的机制。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jMDM2扩增出现在～8％的胶质母细胞瘤中，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w这些都是没有TP53 突变的原发性胶质母细胞瘤。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在原发性胶质母细胞瘤中免疫组化检测到有>50％的病例出现MDM2 的过表达，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w但阳性细胞的比例有很大变化。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j相比之下，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w<10％的继发性胶质母细胞瘤有MDM2 过表达。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j因此，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w伴有或不伴有基因扩增的MDM2 过表达是缺乏TP53 突变的原发胶质母细胞瘤的遗传标志。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

已有报道，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w大部分胶质母细胞瘤包含MDM2 可变剪切转录本的较短形式，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w其缺乏TP53 结合结构域。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j这些剪切变异体的生物学意义还不清楚。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j最近有研究表明存在MDM2 剪切变异体对有野生型TP53 的稳定作用，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w这可以解释胶质母细胞瘤细胞中存在MDM2 扩增时也可以出现野生型TP53 蓄积。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j CDKN2A 和MDM2 CDKN2A 位点依据第一外显子的不同和第二外显子的可变读框可以编码2 种基因产物(p16和p14ARF)。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j肿瘤抑制基因p14ARF可以阻断MDM2诱导的TP53反式激活沉默作用，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w主要是通过阻断 MDM2基因产物的核一浆穿梭。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j CDKN2A、CDK4 和RB 途径 p16 肿瘤 抑制蛋白由CDKN2A 编码，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w它通过抑制细胞周期素依赖性激酶CDK4和cDK6 来控制生长，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 wp16可以使CDK4 和CDK6 磷酸化的能力降低，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 wCDK4和CDK6 与细胞周期蛋白D、RB 蛋白结合使细胞周期G1/S 期关卡顺利通过。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j这些基因的表达变化可以导致细胞周期失控，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w如p16 表达缺失、CDKs的过表达/扩增和RB 功能缺失。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在选择性和非选择性的胶质母细胞瘤研究中发现p16 缺失和RB 改变是相互排斥的。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j这条途径中基因的失活在原发性和继发性胶质母细胞瘤中都常见，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w总的发生率是40％～50％。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jRB 表达的缺失和CDK4 扩增的发生率没有区别，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w而p16 缺失在原发性胶质母细胞瘤(36％)中的发生率明显比继发性(4％)高。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j大部分具有EGFR 扩增的胶质母细胞瘤出现p16 缺失。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j这些确实的数据表明p16 纯合性缺失出现在1/3 的原发性胶质母细胞瘤中，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w而在继发胶质母细胞瘤中很少见。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j具有正常p16 表达的肿瘤中有1/3 出现MDM2 蛋白蓄积(P<0．05)。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j PDGFR 血小板衍生生长因子(PDGF)是结缔组织细胞和胶质细胞主要的有丝分裂原，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w由A 链和B 链结合组成二聚体。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jPDGF配体被两种细胞表面受体PDGFR—α和PDGFR—β识别，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w这些都属于受体型酪氨酸家族。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在低级别和高级别星形细胞瘤中都可见到PDGFR—α过表达，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w表明PDGFR—α在胶质瘤发展早期和晚期参与肿瘤细胞增殖。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在少部分胶质母细胞瘤中(16％)可以检测到PDGFR—α的扩增。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在同一肿瘤中比较PDGFR—α原位杂交和遗传改变的关系后发现PDGFR—α高水平表达与染色体17p 杂合性缺失密切相关。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j这表明PDGFR—α的过表达是导致继发性胶质母细胞瘤的重要途径。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

10 号染色体、PTEN(MMACl)和DMBTl 的杂合性缺失 10p、10q23和10q25—26 位点较大区带的杂合性缺失或全部10 号染色体拷贝缺失是胶质母细胞瘤中最常见的遗传改变。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j位于染色体10q23．3 的肿瘤抑制基因PTEN(MMACl)在30％的非选择性胶质母细胞瘤中有突变。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在WHO II 级弥漫型星形细胞瘤中未见PTEN 突变，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w间变型星形细胞瘤中也很少见，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w它起初被认为是星形细胞瘤进展中的晚期事件。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j然而最近有研究表明，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 wPTEN突变几乎只出现在原发性胶质母细胞瘤(32％)，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w很少见于继发性胶质母细胞瘤(4％)。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jDMBTl(deleted inmalignant brain tumotJrs，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 wDMBT1)基因位于染色体10q25—26，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w是候选的肿瘤抑制基因，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w它在23％～38％的胶质母细胞瘤中发生纯合性缺失。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jDMBTl 的基因组结构已经阐明，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w它可能在染色体不稳定性的进展中起作用。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

有证据表明，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w10号染色体缺失是胶质母细胞瘤表型进展的决定性因素。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j组织学上WHO II 级弥漫型星形细胞瘤或间变型星形细胞瘤向胶质母细胞瘤突然转化所形成的局灶变化与染色体10q 的LOH 相关。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j原发性胶质母细胞瘤的10 号染色体LOH 通常是整个染色体缺失，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w而继发性胶质母细胞瘤通常限制在10q。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

染色体19q 的杂合性缺失 有报道，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w染色体19q 的杂合性缺失发生于44％的间变型星形细胞瘤和21％～24％的胶质母细胞瘤。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在非选择的胶质母细胞瘤中发生率较低是由于这种变化是引起继发性胶质母细胞瘤的典型表现。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j经微卫星序列分析证实，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w19q的LOH 在继发性胶质母细胞瘤(54％)中比原发性胶质母细胞瘤(6％)常见。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

成人和儿童的胶质母细胞瘤 发生于儿童的胶质母细胞瘤与发生于成人者有不同的遗传学变化。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在目前所分析的胶质母细胞瘤中，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w大约40％发生TP53 突变，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w17p 的LOH 发生率也相似。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j这个发生率要比继发性胶质母细胞瘤低，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w尽管儿童胶质母细胞瘤通常是原发性的。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j有一个例外是儿童恶性脑干胶质母细胞瘤TP53 突变的发生率>50％。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j引起成年人(>45岁)原发性胶质母细胞瘤发生的遗传途径在儿童很少见，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w这反映在EGFR 扩增(6t％)、CDKN2A 缺失(19％)的发生率低和没有MDM2 的扩增。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j在儿童和成人胶质母细胞瘤中10 号染色体的LOH发生率都很高(>50％)，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w这表明10 号染色体的LOH 在胶质母细胞瘤表型的进展中是必要的。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

胶质母细胞瘤是人类恶性程度最高的肿瘤之一，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w原发性胶质母细胞瘤的生存期仅在1 年以内，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w更令人失望是恶性少突胶质细胞瘤手术和过分放疗和化疗以后，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w仅1.8％(5/279)的患者存活超过3 年。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

坏死 一些研究提示胶质母细胞瘤坏死程度与不良预后相关。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j年轻患者坏死的区域常比较小，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w预示着其预后较好。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

临床预后 根据手术范围来判断预后尚有争论，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w但有证据表明，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w手术全切患者生存时间长。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j一项MRI 研究显示，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w胶质母细胞瘤患者术后若影像学显示还有残存肿瘤的死亡危险性比全部切除肿瘤患者高6.6 倍。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j但并不是所有的研究都表明大范围切除肿瘤会提高存活率。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

弥漫浸润型星形细胞瘤的增生潜能与组织学分级相关。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j胶质母细胞瘤肿瘤的体积取决于增生和坏死的平衡。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j但有些研究表明根据胶质母细胞瘤的增生活性可以有不同的预后，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w但其他研究没有发现什么不同。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jMIBl 标记指数和相关的增生标记物对每一个患者不具有预后判断价值。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jDNA高三倍体与存活时间较长相关，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w胶质母细胞瘤存在多核瘤巨细胞，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w预后略好。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j

遗传改变 有些研究报道间变型星形细胞瘤和胶质母细胞瘤中EGFR 基因的扩增和过表达与较差的预后相关，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w而其他研究中这两者没有发现这种关系。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 jTP53 的免疫染色也对预后没有意义。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j80 例成人胶质母细胞瘤的研究表明，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 wCDKN2A、TP53、EGFR、MDM2 和Bcl -2 的表达变化都与预后无关。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j高水平表达PTEN/MMACl 与较长存活率相关，. K' D, L3 Z* n- \/ J* }: c+ c. |1 A1 w而组织蛋白酶B的高水平表达与预后差相关。' d* ]6 q' O1 R9 `2 Y; X5 [; A7 j