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多形性腺瘤

开放分类：多形性腺瘤

多形性腺瘤

【定义】

多形性腺瘤是包膜情况不定的、以镜下结构的多形性而不是细胞的多形性为特征的肿瘤。最常见的是上皮和变异的肌上皮成分与黏液样或软骨样成分的混合。

【同义词】

混合瘤(mixed tumour)

【ICD-O编码】

8940/0

【流行病学】

多形性腺瘤是最常见的涎腺肿瘤，约占所有涎腺肿瘤的60％。据报道年发病率为2.4～3.05/10万人口。就诊时的平均年龄是46岁，年龄从几岁至100岁，女性稍多见。

【部位】

约80％发生在腮腺，10％在颌下腺，10％在口腔、鼻腔和副鼻窦以及上呼吸消化道的小涎腺。腮腺下极是最常见的部位，深叶肿瘤可表现为咽旁肿块。偶尔发生在副腮腺。

【临床特点】

多形性腺瘤通常表现为缓慢生长的肿块。小的肿瘤通常形成光滑、可活动的实性肿块，较大的肿瘤倾向于隆起并影响表面皮肤或黏膜。多次复发的肿瘤可形成固定的肿块。肿瘤通常为孤立的，但可以同时或不同时在同一腺体或其他腺体与其他肿瘤，特别是Warthin瘤并存。

疼痛或面神经麻痹不常见，但偶尔可见，常与缺血的肿瘤相关。多数肿瘤在2～5cm，但有些可很大。在腭部，肿瘤通常发生在一侧软、硬腭交界处。硬腭的肿瘤有固定的感觉，因为它们与下方的黏骨膜贴得很近。

【大体检查】

肿瘤倾向于形成界限清楚的、椭圆形或圆形肿块，常有包膜，但包膜的厚度不一。可以有部分包膜或完全无包膜，特别是以黏液样成分为主的肿瘤。发生在小涎腺者，包膜通常不完整或无包膜。在处理标本时，大涎腺多形性腺瘤的包膜倾向于与包膜分离。大的肿瘤的表面通常有隆起。切面均质性，白色或褐色，软骨和黏液软骨样区可以有光亮的感觉。肿瘤中可以有出血或坏死。复发的肿瘤常为多灶性，分布广泛。

【组织病理学】

多形性腺痈有很大程度的形态学变异。主要成分有包膜、上皮和肌上皮细胞、间叶或间质成分。有无包膜和包膜厚度不定。定量研究显示其厚度在15～1750μm。作肿瘤连续切片时．在所有肿瘤都有包膜缺乏区。在主要为黏液样成分的肿瘤，可能实际上无包膜，肿瘤直接与邻近涎腺组织相邻。多数肿瘤都有向包膜突入的指状突起。此外肿瘤有时穿出包膜，似乎形成了分开的卫星结节。这些卫星结节都借峡部附着于主肿瘤。肿瘤有在包膜附近或沿包膜形成裂隙的趋向。这些裂隙位于肿瘤内，使部分肿瘤细胞附着在包膜上。

上皮细胞成分的细胞类型变化多，包括立方样、基底样、鳞状、梭形、浆细胞样和透明细胞。罕见情况下，可见黏液细胞、皮脂细胞和浆液性腺泡细胞。这些细胞无非典型性，细胞核呈泡状，无明显核仁，核分裂少。上皮细胞通常形成片或管样结构。导管腔面细胞立方形，其外面可有一层肌上皮细胞。这些肌上皮细胞在形态上可与腔面细胞相似，或者胞质透明，细胞核深染或有角。如果标本小，这些结构易与腺样囊性癌和上皮-肌上皮癌棍淆。导管常含嗜酸性分泌物，管腔较小，但有时扩张形成小囊肿。导管和片状结构中可见鳞状化生，偶尔出现黏液化生和明显的透明细胞变。这些表现可与黏液表皮样癌混淆。更少见的是出现皮脂细胞或含酶原颗粒的浆液性细胞。另一个罕见的表现是出现多核上皮细胞。肌上皮细胞可能形成细的网状结构或成片的梭形细胞排列。这些细胞可排列成栅栏状，似神经鞘瘤的表现。肌上皮细胞呈玻璃样或浆细胞样也是特有的表现。局灶性嗜酸瘤细胞变也不少见，偶尔整个肿瘤都发生嗜酸瘤细胞变，可能被误诊为嗜酸细胞瘤。以胶原性晶状体、酪氨酸和草酸盐形式存在的晶状体盐物质偶尔出现。

间叶样成分为黏液样、软骨样或透明变样，有时构成肿瘤的大部分。黏液样物质中的肿瘤细胞是肌上皮细胞，外围细胞倾向于和周围间质混合。软骨样组织似乎是真性软骨，呈Ⅱ型胶原和硫酸角质素阳性，偶尔构成肿瘤的大部分。软骨内可形成骨，间质也可直接发生骨化生。肿瘤细胞间和问质内均质的玻璃样物质沉积在某些肿瘤中很明显，主要形成球状或片状，呈弹性蛋白阳性。这些物质可推开上皮成分，呈现出圆柱状或筛状表现，易误诊为腺样囊性癌。一些时间长的肿瘤透明变增加，细胞成分逐渐减少。但仔细检查这种瘢痕样多形性腺瘤中剩余的上皮成分非常重要，因为这种肿瘤有较高的恶性变的危险。肿瘤间质的90％以上为脂肪瘤样成分者可称为脂肪瘤样多形性腺瘤。

自发性梗死和针吸以后可发生较广泛的炎症和坏死，肿瘤的核分裂相可增加，出现一些细胞异形性，还可发生鳞状化生，可被误诊为恶性肿瘤。有些肿瘤可发生囊性变，使肿瘤细胞围绕在囊腔的边缘。

偶尔在血管腔隙内可见肿瘤细胞，这种现象见于瘤体内或在肿瘤的边缘，可能是一种手术(perioperative)现象，有时见于远离瘤体的血管内。但是它并无任何肿瘤的生物学意义，特别是与转移危险无关。

〖免疫表型〗

管-腺样结构的内层导管细胞呈细胞角蛋白3、6、10、1l、13和16阳性，而肿瘤性肌上皮细胞对细胞角蛋白13、16和14呈不规则阳性，这些细胞同时表达波形蛋白和全角蛋白，不同程度的S-100蛋白、α平滑肌肌动蛋白、GFAP、调宁蛋白、CDl0和肌特异性肌动蛋白(HHF-35)。肿瘤中的变异肌上皮细胞也呈p63阳性。软骨样组织中的非陷窝细胞呈波形蛋白和全角蛋白阳性，而陷窝细胞仅有波形蛋白阳性。

软骨样区周围的梭形肌上皮细胞表达骨形成蛋白(BMP)，而软骨样区导管的内层细胞和陷窝细胞表达BMP-6。软骨样基质中有Ⅱ型胶原纤维和软骨调节因子-I。蛋白聚糖见于软骨样基质、黏液样间质和管状结构的细胞间隙。

【遗传学】

〖细胞遗传学〗

研究显示，约70％的肿瘤有核型异常。目前已区分出4个主要遗传学亚型：
           -伴8q12重排(39％)
           -伴12q13-15重排(8％)
          -不累及8q12或12q13-15的散发性，克隆性变化(23％)
          一核型表现正常(30％)。
        第一种中t(3；8) (p21；q12)和t(5；8) (p13；q12)是最常见的易位，t(9；12)(p24；q14-15)或ins(9；12) (p24；q12q15)是第二个亚型中最常见的重排。此外，在其他染色体片断上还发现很多类似于8q12和12q13-15的易位。第二类染色体变化包括三体、双着丝点、环和双微粒(double minutes)，见于约1/3有核型异常的肿瘤。以前的研究表明，核型正常的患者明显较有8q12重排者年龄大(51.1vs．39.9，P＜0.001)，正常核型者的间质较8q12异常者多。

〖分子遗传学〗

有8q12异常的靶基因是PLAGl，一种发育调节锌指基因。累及8q12的易位导致PLAl和一个易位伴侣基因之间的启动子交换/替代，导致PLGAl活化表达。断裂点总是在靶基因和承载启动子基因的5’非编码区。最常见的融合是CTNNB1-PLAG1和LIFR-PLAG1，分别来自于t(3；8)(P21；q12)和t(5；8)(p13；q12)易位。最近在核型正常的肿瘤中发现了涉及CTNNB1-PLAGl和SⅡ-PLAG1的基因融合。PLGAl蛋白是一种细胞核肿瘤蛋白，功能是DNA结合转录因子。PLGAl靶基因包括IGF2的调节异常可能在多形性腺瘤的发生中起重要作用。

肿瘤中12q14-15重排的靶基因是高迁移率族蛋白基因(high mobility group protein gene，HMGA2(a.k.a.HMGIC)，HMCA2编码一种结构转录因子，通过修饰DNA的构型启动基因表达。其蛋白含有3个DNA结合域，结合至富于AT的DNA的浅沟。多数HMGA2的断裂点在第三大内含子内，导致DNA结合域和高度酸性的羧基末端结合域分离。在含ins(9；12)和t(3；12)的腺瘤中，已经鉴定了两个融合基因HMGA2-NFIB和HMGA2-FHIT。由于在易位伴侣中未发现普通的功能域，其主要作用似乎是DNA结合域和潜在的mRNA分离，使3＇-UTR区不稳定，导致HMGA2肿瘤蛋白表达的调节异常。最近有人提出由于基因扩增导致的HMGA2基因高水平表达，是多形性腺瘤恶变的重要因素。

目前鉴定的5个含PLGA1和HMGA2融合的基因都是肿瘤特异性的，因此作为多形性腺瘤的诊断标志。这些融合可用RT-PCR或者间期荧光原位杂交检测。

多形性腺瘤中PAS和ERBB2原癌基因研究发现RAS突变和激活常发生，特别是在PLGAl激活的肿瘤，而ERBB2的扩增和/或过表达似乎少见。同样，TP53改变在多形性腺瘤中也不常见，而相反的是在癌在多形性腺瘤中，有较多的比例出现TP53突变和过表达。此外最近的研究显示，TP53相关基因TP63和TP73(新的肌上皮细胞标志)在多形性腺瘤的基底细胞和肌上皮细胞中有过表达。后者的致病意义不清。人雄性激素受体基因研究表明，多形性腺瘤的间质和上皮细胞为克隆性的并来自于相同的祖细胞。

最后，最近证明，多形性腺瘤含有Simian病毒40(SV40)DNA序列q表达SV40大T抗原，提示这种病毒与该肿瘤的发生和进展有关。

【预后及预测因素】

虽然多形性腺瘤是良性肿瘤，但由于其易复发的倾向和恶性变的危险，可引起临床处理的一些问题。小涎腺肿瘤复发罕见，但在一项腮腺肿瘤的荟萃分析(meta-analysis)中，5年后的复发率为3.4％，10年后为6.8％，范围为1％-50％。这个研究中的复发率的变化可能是因为包括了腮腺浅叶切除术广泛应用之前的病例报道以及长期随访的差异。某些单独的机构长期随访得出的复发率为1.6％。复发似乎更常见于年轻患者。

多形性腺瘤复发的可能原因包括：

■以黏液样物质为主要成分时，易流散。

■包膜厚薄的变化及肿瘤侵犯包膜的倾向。

■肿瘤出现包膜下裂隙。

■肿瘤结节穿破包膜。

■肿瘤细胞可能的生物学需要，使细胞本身在进人手术部位时可以生存。

许多复发性多形性腺瘤是多灶性的，有些分布非常广泛，以至于不可能用手术控制。

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