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浸润性尿路上皮癌

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【定义】1 S, U5 H' z0 P9 ?( T8 A- `, t, e

浸润至基底膜以下的一种尿路上皮肿瘤。

【流行病学】1 S, U5 H' z0 P9 ?( T8 A- `, t, e

膀胱癌是最常见的癌症，位居世界肿瘤第7位，其发病率占癌症总数的3.2%。估计每年新增26万名男性、76 000名女性患者。男性患者多于女性（男∶女＝3.5∶1）。男、女发病率最高的地区是西欧、北美和澳大利亚。总的来说，膀胱肿瘤多见于发达国家，其发病率是发展中国家的6倍。在发达国家中，最常见的膀胱癌来源于尿路上皮癌，其发病率在美国、法国和意大利占所有膀胱癌的90％以上；而在其他地区如东欧、北欧、非洲、亚洲则较低，据统计男性和女性患者的尿路上皮癌分别占膀胱癌的84％和79％，而其他类型的膀胱癌，如鳞状细胞癌和腺癌的发病率则相对较低，在男性和女性患者中，鳞状细胞癌的发病率分别占膀胱癌的1.1%和2.8%，腺癌则分别为1.5%和1.9%。估计70％～80％新诊断的患者为非浸润性或早期浸润性膀胱癌，即Ta、Tis或T1期。

【临床特点】1 S, U5 H' z0 P9 ?( T8 A- `, t, e

〖临床表现〗1 S, U5 H' z0 P9 ?( T8 A- `, t, e

浸润性尿路上皮癌临床表现的类型和严重程度依赖于肿瘤发生的部位及扩散范围，绝大多数膀胱癌患者至少都存在镜下血尿。

膀胱癌最常见的临床表现是无痛性肉眼血尿，占患者总数的85％，此外，还可出现血凝块和尿痛。一些体积巨大的肿瘤可以减少膀胱容量而引发尿频；位于膀胱颈或累及部位广泛的肿瘤可发生膀胱刺激症状，如尿急、尿频、排尿困难；而大面积的膀胱原位癌也可以出现相似的症状；肿瘤浸润输尿管开口部，能引起肾盂积水，被认为是预后不良的指征；少数患者因肿瘤体积大而能够扪及盆腔肿块或出现下肢水肿；一些处于进展期的患者由于肿瘤转移，可出现体重下降、腹部或骨骼疼痛。

虽然B超或CT检查有时能够提示肿瘤的存在，但证实肿瘤仍依靠膀胱镜检，而组织学诊断要求肿瘤切除要深达膀胱肌层。部分T1期患者可以仅通过膀胱局部肿瘤反复切除进行治疗，然而大多数病变范围广泛的患者，则需要根治性治疗。

位于上尿路的肿瘤不超过膀胱肿瘤的10%。镜下血尿可能是肾盂及输尿管浸润性肿瘤的首发症状，同时有近半数的患者会出现肉眼血尿。因血凝块的急性阻塞引起的腹部绞痛，可能会被误诊为输尿管结石；如果是慢性阻塞，则可以出现临床上不易被察觉的肾盂积水；一些单侧或双侧肾阻塞的患者可引起无尿，最后导致肾功能不全。

对一些放射性造影（静脉尿路造影或CT）或内窥镜可疑上尿路肿瘤的患者，应建议做进一步检查。近2/3的肿瘤位于输尿管远端。上尿路肿瘤传统的肾、输尿管切除术（包括输尿管开口部）最近也可由腹腔镜完成。原发性浸润性输尿管尿路上皮癌罕见，而近15％的膀胱原位癌患者可累及尿道前列腺部。膀胱切除术后，偶尔可在其输尿管残端出现肿瘤复发。如果出现血尿就需要进行内窥镜检查，而发现肿瘤需及时治疗。

〖影像学〗1 S, U5 H' z0 P9 ?( T8 A- `, t, e

影像学检查不仅用于诊断，而且还用于浸润性尿路上皮癌的分期，这些检查包括超声、静脉尿路造影（IVU）、CT及磁共振成像（MRI）。腹部超声检查是大多数医院检查膀胱的快速、经济、无创性的方法，然而对浸润性膀胱肿瘤的分期精确度＜70%，敏感性仅为63％，但特异性达到99％，由于会受肿瘤发生的部位、患者肥胖或术后改变的影响，有较高的假阴性率。经尿道的超声检查可将膀胱T2和T3期肿瘤的诊断率提高到95％以上，同时尿道内的超声检查也可用于对输尿管和肾盂肿瘤的诊断，但由于该方法属于有创性诊断，不易常规开展。

与诊断肾盂、输尿管疾病相比，IVU对膀胱的检查则不够准确，它不能检测出膀胱壁外的肿瘤范围，也不能诊断腔外的许多病变如肾肿块，因此逐渐被CT和MRI替代。在大多数医院，由于CT可行且较MRI更为经济，已被作为肿瘤分期的最主要检查方法，但是CT及MRI常常不能区分经尿道切除术后引发的水肿与肿瘤。CT对膀胱尿路上皮癌分期的准确度约为55％左右，对淋巴结转移的分期达到40%。MRI对管腔内肿瘤浸润的深度和扩散范围诊断较好，但仍＜83%。

【肿瘤扩散和分期】1 S, U5 H' z0 P9 ?( T8 A- `, t, e

膀胱

T分期

膀胱镜对分期具有局限性，要准确估算出肿瘤浸润的深度，必须经尿道切除（transurethral resection，TURB）深达所有肉眼能见到的肿瘤基底部病变。在TURB的pT分期中，要求区分pT1和pT2病变，但是准确的分期仍要求切除膀胱行组织学检查。肿瘤浸润肌肉组织不等于肌层浸润，因为在固有层内也存在少许纤细的肌束（黏膜肌层）；肿瘤浸润脂肪组织也不等于浆膜外浸润，因为在正常情况下，脂肪组织也可以存在于膀胱壁的所有分层内。

随机活检的作用尚不清楚，一些尿细胞学检查阳性的病例，即使没有肉眼可见的病变或上尿路肿瘤的证据，也需要从膀胱壁的不同部位取活检，检测Tis期膀胱癌。

对病变范围较大的pTa和所有pT1期肿瘤，在首次手术切除的1～6周后应进行重复活检。为了检查同时发生的上尿路肿瘤和/或输尿管梗阻而进行静脉肾盂造影存在争议，影像学技术（CT、MRI、PET）检测T分期的精确度有一定局限性，双手触诊检查器官外肿瘤的方法已失去了作用。

N分期

许多文献都对CT和MRI的作用进行过研究，但这些技术的敏感性和特异性有局限性。淋巴结增大是转移性病变的预兆，已有报道在CT引导下进行淋巴结针吸活检。从盆腔到主动脉分支淋巴结的切除是个精细的过程，但该过程具有一定的治疗效果，如：对N期进行哨兵淋巴结或腹腔淋巴结切除是有实验根据的。

M分期

对浸润肌层的肿瘤应进行肺的X线检查，同时通过影像学（超声、CT、MRI）排除肝转移；对有临床症状的患者要进行骨骼闪烁扫描术检查有/无存在骨转移；对T1期病变在行膀胱切除术之前，建议行M期检查。

上尿路肿瘤

T分期：上尿路肿瘤的T分期在大多数根治性手术或内窥镜肿瘤切除术后就可以进行，影像学检查（CT、MRI）也可以具有诊断价值，为了检查有/无同时发生的膀胱肿瘤，应该对患者行膀胱镜检查。

N分期：可通过影像学技术（CT、MRI）和淋巴结切除完成。

M分期：同膀胱肿瘤。

前列腺和尿道的尿路上皮肿瘤

T分期：前列腺导管或尿道的尿路上皮肿瘤的T分期可在活检或根治术后完成，影像学检查（CT、MRI）也有助于诊断，为了检查有/无同时发生的膀胱肿瘤，应该对患者行膀胱镜检查。

N分期：可通过影像学技术（CT、MRI）和淋巴结切除进行分期，尤其对尿道口或尿道末端的肿瘤应考虑进行腹股沟检查。

M分期：同膀胱肿瘤。

【大体所见】1 S, U5 H' z0 P9 ?( T8 A- `, t, e

浸润性尿路上皮癌大体上可呈乳头状、息肉样、结节状、实性、溃疡性或弥漫透壁性生长，病变为孤立性或多灶性，周围的黏膜可正常或充血，有时在显微镜下表现为原位癌。

【组织病理学】1 S, U5 H' z0 P9 ?( T8 A- `, t, e

浸润性尿路上皮癌的组织学改变有所不同，多数pT1期癌是低级别或高级别、乳头状的，而多数pT2～pT4期癌为高级别、非乳头状的。根据细胞核间变程度和某些组织学结构的异常，可将这些癌分为低级别和高级别，在一些病例中，细胞学可以表现得相对温和。

评价尿路上皮癌的最重要指标是了解肿瘤有/无浸润及浸润的范围。早期浸润性尿路上皮癌（pT1）的局灶性浸润特点是：在乳头轴心和/或固有层之间出现巢状、簇状细胞团或单个细胞。对pT1期的肿瘤必须注意浸润固有层的范围，其浸润深度是判断预后的参数。有助于判断固有层浸润的形态学标准包括：促纤维结缔组织增生的间质反应、收缩裂隙内的瘤细胞和异常分化（在浸润的边缘可见具有丰富嗜酸性胞质的成巢细胞）。由于受组织切面、组织加热和机械性损伤及明显炎细胞浸润的影响，容易造成瘤细胞不明显；而内翻性或推挤性方式常导致浸润不易识别；加热引起的人为现象也妨碍对肌层浸润的判断。

浸润性尿路上皮癌组织学无明确特征，表现为浸润性、有黏聚力的细胞巢，该细胞具有中等量至大量的双嗜色性胞质和大的富含染色质细胞核。在较大的瘤细胞巢团的边缘可看到栅栏状的细胞核。瘤细胞核形状多样，常成角、不规则，数目多少不等，可具有单个或多个小核仁或具有大的嗜酸性核仁；可见到具有奇异核或多形核的呈灶状分布的显著多形细胞。核分裂象常见，可出现数目不等的病理性核分裂象。在浸润性瘤细胞巢之间，通常可以发生促纤维结缔组织增生的间质反应，偶尔类似于恶性梭形细胞成分，如假肉瘤样间质反应。在大多数病例中，伴有多少不等的浆细胞、淋巴细胞浸润。虽然炎症反应有时可以很严重、密集和广泛，但通常是轻－中度及灶性的，中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润不显著。在癌细胞巢周围可出现收缩裂隙，类似于血管浸润，了解该特征可以避免将其误诊为血管浸润。常见灶状的鳞状和腺性分化，应该在诊断中注明。周围的尿路上皮常出现包括原位癌在内的上皮内肿瘤，偶尔可见黏液样胞质内包涵体。

【组织学变异型】1 S, U5 H' z0 P9 ?( T8 A- `, t, e

尿路上皮癌有很多不同的亚型，最常见的是鳞状分化，其次是腺性分化。事实上，在其他典型的尿路上皮癌中可以看到各种亚型按不同比例混合存在。显著的异常分化常属于高级别、高分期的尿路上皮癌；当存在小细胞分化时，即使这些细胞为灶性分布，也提示预后不良，与尿路上皮癌有不同的治疗效果，应诊断为小细胞癌。

浸润性尿路上皮癌伴鳞状分化（infiltrating urothelial carcinoma with squamous differentiation）

鳞状分化是指细胞存在细胞间桥或角化，该类型占膀胱尿路上皮癌的21％、肾盂肿瘤的44％，随着分级和分期增加，该成分可增加。尿路上皮癌伴鳞状分化具有不同比例的鳞状成分，在一些病例中，可仅表现为尿路上皮原位癌。鳞状细胞癌的诊断被限定为不包括尿路上皮成分（含尿路上皮原位癌）的单一性病变，只要存在任何尿路上皮成分，都应被划为浸润性尿路上皮癌伴鳞状分化，同时应该估算鳞状成分的比例。鳞状分化可表现为基底细胞样或透明细胞特征，细胞角蛋白14（cytokeratin，CK14）和L1抗原可以作为鳞状分化的免疫组化标记物，uroplakins可在尿路上皮癌中表达，但在鳞状分化中不表达。

鳞状分化的临床意义目前仍不明确，但认为是预后不良的指征，由于该病变与高级别肿瘤有关联，此类肿瘤患者需要行根治性膀胱切除术，常对放疗、系统性化疗反应差。

浸润性尿路上皮癌伴腺性分化（infiltrating urothelial carcinoma with glandular differentiation）

与鳞状分化相比，腺性分化不常见，仅占膀胱尿路上皮癌的6％。腺性分化是指肿瘤内存在真性的腺性成分，这些成分可以是分泌黏液的小管或肠型腺管。其中一种胶样黏液类型可以特征性地表现为巢状细胞“漂浮”在细胞外黏液中，偶见印戒细胞。因坏死或人为现象引起的假腺样区不能被认为是腺性分化，在14%～63％的典型尿路上皮癌中，出现含有胞质内黏液的细胞也不能被认为是腺性分化。腺癌的诊断被限定为具有单一腺性成分的肿瘤，如存在腺性与尿路上皮分化的混合性肿瘤则属于浸润性尿路上皮癌伴腺性分化，同时应该估算出腺性成分的比例。MUC5AC

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