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成熟B细胞肿瘤概述

成熟B细胞淋巴瘤概述 (mature B-cell neoplasms)在全世界，80%以上的非霍奇金淋巴瘤是成熟B细胞肿瘤。两种最常见的类型是大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的50％。成熟B细胞肿瘤相似于正常成熟B细胞各个分化阶段的细胞，并有不同的典型形态和免疫表型。根据它们的细胞起源，很容易将其分类。另外，这些不同的特征在它们的鉴别诊断中也有用。这些成熟的B细胞肿瘤有不同的细胞遗传异常，大多是基因易位。这些基因易位使潜在的细胞癌基因受到免疫球蛋白基因启动子的影响。研究这些易位不仅有益于淋巴瘤发病晋制的探索，也有益于其他肿瘤的研究。
我们对非霍奇金淋巴瘤的治疗和预后的认识主要基于成熟B细胞淋巴瘤的经验，从慢性淋巴细胞白血病到滤泡性淋巴瘤和大B细胞淋巴瘤。更加精确的划分这些肿瘤使更新的治疗方案诞生，包括抗幽门螺杆菌治疗胃的MALT淋巴瘤和将人类抗CD20的抗体作为所有CD20阳性的B细胞淋巴瘤的辅助治疗。

【定义】 成熟B细胞肿瘤是从幼稚细胞到成熟的浆细胞各分化阶段B细胞的克隆性增生。B细胞淋巴瘤在很多方面再现了正常B细胞的分化阶段，所以它们在某些程度上可以根据相应分化阶段的正常B细胞分类。然而，一些常见的B细胞肿瘤，如毛细胞白血病并不与正常分化的B细胞对应，而其他淋巴瘤，如慢性淋巴细胞白血病，似乎为异源性。所以此时与肿瘤细胞对应的正常分化B细胞不是分类的唯一基础。

【流行病学】
在全世界，90%的淋巴瘤是成熟B细胞淋巴瘤。它们是每年新发癌症的4%。非霍奇金B细胞淋巴瘤（B-NHL）在发达国家更常见，尤其是美国、澳大利亚、新西兰和欧洲。每年的发生率可以从中国的1.2人/10万到美国的15人/10万，而南美洲、非洲和日本居中。最常见的类型是滤泡性淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤，共占非霍奇金淋巴瘤的50%。在美国，每年B细胞淋巴瘤的发生超过70000例，占所有癌症的6%。B细胞淋巴瘤随着地区变化，其各类型的相对构成比亦有变化。滤泡性淋巴瘤在发达国家尤其美国和西欧较常见，在南美、东欧、非洲和亚洲较少见。伯基特淋巴瘤在非洲赤道地区流行，它是该地区最常见的儿童恶性肿瘤。但是伯基特淋巴瘤仅占美国和西欧淋巴瘤的1％～2％。各种类型的成熟B细胞肿瘤的中位年龄在50～70岁，但纵隔大B细胞淋巴瘤的中位年龄是37岁，伯基特淋巴瘤在成人的中位年龄是30岁。在成熟B细胞肿瘤中，只有伯基特淋巴瘤和大B细胞淋巴瘤在儿童中发病较高。淋巴瘤的大多数类型都是男性稍占优势（52％～55%），但套细胞淋巴瘤的男性优势非常显著（74%），滤泡性淋巴瘤和纵隔弥漫大B细胞淋巴瘤的女性发病较男性高（58%）。
引发B细胞淋巴瘤的主要危险因素是免疫系统的异常，即免疫缺陷或自身免疫性疾病。尽管大多数B细胞淋巴瘤患者并无免疫系统的异常，但在免疫缺陷患者中B细胞肿瘤的发病率显著增高，特别是大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。免疫缺陷主要包括人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、原发性免疫缺陷和使用免疫抑制剂。淋巴瘤在一些自身免疫性疾病郊者的发病率也增高，特别是黏膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALToma）易发生在患淋巴上皮性涎腺炎或桥本甲状腺炎。

【病因】
感染因素在几种成熟B细胞淋巴瘤的发生、发展中起重要作用。爱波斯坦-巴尔病毒（EBV）在地方性伯基特淋巴瘤中感染率达100%，散发性和免疫缺陷性伯基特淋巴瘤为40%。EBV与大多数免疫抑制患者发生B细胞淋巴瘤有关。其他与B细胞淋巴瘤发生有关的病毒还有人类疱疹病毒8（HHV-8）和肝炎病毒C。HHV-8主要见于艾滋病相关的原发性渗漏性淋巴瘤和多中心性Castleman病相关的淋巴瘤；肝炎病毒C主要感染伴有Ⅱ型巨球蛋白血症的淋巴浆细胞淋巴瘤和一些发生在肝和涎腺的淋巴瘤。
细菌或对细菌抗原的免疫反应也与参与MALToma发生。伴幽门螺杆菌（H.Pylori）感染的胃MALToma中，肿瘤细胞的增生与被幽门螺杆菌抗原激活的T细胞有关，治疗H.P感染可使许多的MALToma消退。与之相似的是Burgdorferi细菌参与皮肤MALToma的发生；与免疫增生性小肠病（IPSID）/ α-重链病有关的小肠MALToma常有混合细菌感染。

【病理生理学】
    成熟的B细胞肿瘤与相应的各分化阶段的正常B细胞相似，这是分类命名的一个基础。正常B细胞的分化开始于前B淋巴母细胞，它们经过VDJ基因重排并分化成表面免疫球蛋白(+)的成熟的幼稚B细胞。这些CD5(+)的幼稚B细胞是在血液中循环的小淋巴细胞，它们的聚集形成初级淋巴滤泡和次级滤泡的套区。这些细胞发生的肿瘤在组织学上低恶性，临床上表现为惰性，常播散成白血病，具有正常幼稚B细胞的循环特性。CD5(+)的B细胞可以发生两种肿瘤：B细胞慢性淋巴细胞白血病（50%）和大多数的套细胞淋巴瘤。当遇到抗原，幼稚的B细胞开始向母细胞转化、增生，最终成熟为分泌IgG或IgA的浆细胞和记忆B细胞。遇到抗原后从幼稚B细胞转化的母细胞迁移至初级滤泡的中心，位于滤泡树突细胞之间，形成生发中心。生发中心的母细胞称中心母细胞，大多缺乏sIg，不表达Bcl-2，所以易凋亡。中心母细胞表达核转录因子Bcl-6，它和CD10一样只在中心母细胞和中心细胞表达。
    在生发中心，免疫球蛋白的可变区（IGV）基因会发生自身突变，改变抗体对抗原的亲和性，也使从几个前体细胞转化而来的一群细胞在同一克隆内呈多样性。此外，一些细胞不再表达IgM，而表达IgG或IgA。生发中心的这些突变为原发或继发的免疫反应生产了有良好结合力的抗体。Bcl-6也在生发中心经历自身突变。进行中的IGV区基因突变以及内部克隆是生发中心细胞的标志，它和Bcl-6突变都可作为来源于生发中心细胞的标志。大多数大B细胞淋巴瘤的肿瘤细胞中至少部分细胞像中心母细胞并有IGV区突变和Bcl-6基因突变，提示为来源于生发中心的细胞。伯基特淋巴瘤Bcl-6(+)，并有IGV基因突变，也被认为是生发中心来源。伯基特淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤的瘤细胞都是增生期细胞，在临床上具有侵袭性。
    中心母细胞进一步成熟转变为中心细胞（有裂的滤泡中心细胞），该细胞中等大，核不规则，核仁不明显，胞质少。中心细胞表达sIg，与它的前体细胞相比，因为发生了体细胞突变，使抗体的结合部位改变。突变后与抗原结合力弱的中心细胞很快凋亡，与抗原结合力强的则与生发中心的滤泡树突细胞（FDC）捕获的抗原结合，结合后的中心细胞躲避了凋亡，并重新表达Bcl-2。通过与FDC细胞和T细胞表面分子（如CD23和CD40）接触，中心细胞停止表达Bcl-6,并分化成记忆B细胞或浆细胞。滤泡性淋巴瘤是生发中心B细胞（中心细胞和中心母细胞）发生的肿瘤，因为中心细胞的染色体异位t（14；18），使正常情况下应该停止的Bcl-2继续表达，中心细胞不能凋亡，从而形成肿瘤。由于它们主要由安静的中心细胞组成，所以临床上较为惰性。
    记忆B细胞主要在滤泡的边缘区（边缘区B细胞）；它们通常只表达表面IgM（sIgM），泛B抗原，不表达CD5和CD10。浆细胞归巢到骨髓，它的染色质粗，有丰富的含有IgG或IgA的嗜碱性胞质，不表达表面球蛋白和泛B抗原，但是表达CD79a和CD138。从生发中心出来的B细胞有归巢的特性，这使它们通过细胞表面的整合素回到原先受抗原刺激的组织，所以来自黏膜相关淋巴组织的（MALT）的B细胞会回到原来的结外淋巴组织，而来自淋巴结的也会归巢回到淋巴结。来自边缘区B细胞的淋巴瘤有黏膜相关淋巴组织型、脾型和淋巴结型，与它们相对应的是来自结外，脾和结内的边缘区记忆性B细胞。与浆细胞骨髓瘤对应的是归巢于骨髓并产生IgG或IgA的浆细胞。

【分子遗传学】 一些成熟的B细胞淋巴瘤有特征性的基因异常，这些异常决定了它们的生物学特征，对鉴别诊断很有用。它们包括套细胞淋巴瘤的t（11；14）、滤泡性淋巴瘤的t（14；18）、伯基特淋巴瘤的t（8；14）、MALToma的t（11；18）。前3个基因异位将细胞的原癌基因置于染色体14q上的免疫球蛋白启动子的控制下，导致原癌基因的连续激活，而MALToma的t（11；18）产生出融合蛋白。在滤泡性淋巴瘤和MALToma，这些基因异位的结果是使抗细胞凋亡的Bcl-2基因过度表达，而在套细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤，它们使与增殖有关的cyclinD1或myc基因过表达。

【非霍奇金B细胞淋巴瘤的分类原则】
    B细胞淋巴瘤分类的主要依据是：根据所有可得到的资料定义各类型淋巴瘤。形态学结合免疫表型足以诊断大多数淋巴瘤。免疫表型用于鉴别小细胞类的淋巴瘤（慢性淋巴细胞性白血病/小细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、黏膜相关边缘区B细胞淋巴瘤、浆细胞淋巴瘤）与淋巴组织反应性增生；区分弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤与非淋巴瘤的疾病；将形态上相似的淋巴瘤进一步分。各类B细胞淋巴瘤的正确诊断需要形态观察和多种抗体的联合使用。临床资料在一些疾病的诊断中必不可少，比如MALToma和淋巴结或脾的边缘区B细胞淋巴瘤、纵隔弥漫大B细胞淋巴瘤。分子遗传学分析、细胞基因分析和免疫荧光原位杂交对诊断困难的病例很有帮助，可在鉴别小B细胞淋巴瘤与反应性增生时判断细胞的克隆性，并通过检测特异的基因异位进一步分型。
    在WHO分类中，根据主要的临床表现，成熟的B细胞肿瘤可分为：以播散为主的淋巴瘤/白血病、原发于淋巴结外的淋巴瘤和主要发生在淋巴结的淋巴瘤。
    〖以播散为主的淋巴瘤/白血病〗 这些淋巴瘤常累及骨髓和血。淋巴结或脾的累及可有可无。这些B细胞肿瘤包括慢性淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、脾边缘区淋巴瘤和浆细胞骨髓瘤。肿瘤生长一般呈惰性。
    〖原发于淋巴结外的淋巴瘤〗 这些淋巴瘤常出现在结外，肿瘤细胞来源于结外特异免疫反应的正常淋巴细胞，其典型代表是结外黏膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤。因为它的临床过程和治疗方案都与结内淋巴瘤和白血病性淋巴瘤有很大的区别，所以被划分为独立的临床类型。MALToma较少播散，如果发生，一般多累及结外，较少累及淋巴结和骨髓。抗原刺激在MALToma的发生中起一定作用。
    〖主要发生在淋巴结的淋巴瘤〗 大多数淋巴结内小B细胞淋巴瘤都是滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。淋巴结内边缘区B细胞淋巴瘤少见，但生物学行为与其他发生于淋巴结的惰性淋巴瘤相似。这些淋巴瘤表现为播散性，主要累及淋巴结，也常累及骨髓、脾和肝；它们可累及结外，但很少形成局部肿块。根据欧美临床治疗资料，在低度恶性B细胞淋巴瘤中滤泡性淋巴瘤占大多数。可见，了解临床特点和治疗反应是认识滤泡性淋巴瘤所必须的。套细胞淋巴瘤被认识不久，因为它的生存期以年计算，所以被划分为惰性淋巴瘤。但它的中位生存时间远远短于滤泡性淋巴瘤。因此，将这两个淋巴瘤区分开来是必要的。
    两个侵袭性的淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤）既可发生在结内也可发生在结外，它们可以局限也可以播散。弥漫大B细胞淋巴瘤在全世界最常见，占非霍奇金淋巴瘤的30%。它可累及淋巴结也可在结外，通常表现为局部淋巴结内或结外快速生长的肿块。它的一个临床亚型是原发性纵隔弥漫大B细胞淋巴瘤，常发生在年轻女性，具侵袭性。另外两个临床亚型是原发性渗漏性弥漫大B细胞淋巴瘤和血管内弥漫大B细胞淋巴瘤。伯基特淋巴瘤是一个高度侵袭性的B细胞淋巴瘤，肿瘤细胞中等大小,生长迅速，因为基因异位使c-myc基因失调。伯基特淋巴瘤主要的临床亚型包括地方性、散发性、和免疫缺陷相关性。一些伯基特淋巴瘤的形态界于典型的伯基特淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤之间，被称为伯基特样淋巴瘤。在WHO分类中它被认为是伯基特淋巴瘤的一个形态亚型。

【临床特点和生存率】
B细胞淋巴瘤的临床表现、自然病史和治疗反应各异，正确的诊断对于预后和治疗非常重要，而且对新疾病类型的认识能帮助临床研究新的治疗方案。惰性淋巴瘤如慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或焖燃性浆细胞骨髓瘤被认为不可治愈，一般只是观察，到有症状后才治疗，中位生存期是5年或更长。黏膜相关边缘区B细胞淋巴瘤可用局部放疗。过去十几年的主要进步之一是发现黏膜相关边缘区B细胞淋巴瘤形态、免疫表型和自然病史都与其他小B细胞淋巴瘤不同，并认识到它与幽门螺杆菌（H.P）感染有关，通过抗生素治疗H.p可使肿瘤消退。另外一个最近认识的小B细胞淋巴瘤是套细胞淋巴瘤，它结合了惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的恶性特征，现在的化疗不能治愈，中位生存时间3年。认识套细胞淋巴瘤有助于研究新的治疗方案。
弥漫大B细胞淋巴瘤可能是异源性肿瘤，大约有40%的患者用大量的阿霉素可以治愈。使用DNA基因芯片分析评价基因表达，结果显示根据基因表达的方式可以将其区分为具有不同预后的亚型，这可使患者得到进一步的具体治疗。伯基特淋巴瘤为高度侵袭性，通常用杀伤力更大的化疗方案。抗B细胞表面抗原（如CD20）的单克隆抗体作为一种新的治疗手段被越来越多的使用。进一步细分疾病的种类，特别是大B细胞淋巴瘤，研究潜在的基因改变会帮助临床提高治疗水平。为了淋巴瘤治疗的进步，病理学家和肿瘤学家有必要紧密合作。

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