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乳头状癌

开放分类：

【定义】

恶性上皮性肿瘤显示滤泡细胞分化的形态和特征性的核。

【同义词】

乳头状腺癌；混合性乳头状和滤泡性腺癌。

【年龄和性别分布】

虽然在15岁以前乳头状癌是罕见的，它们仍代表最常见的儿科甲状腺恶性肿瘤。大多数肿瘤发生在20－50岁成年人，女性与男性的比是4：1。超过5O岁女性的优势明显下降。总的存活率是高的（超过90％），特别是小于45岁的患者。

【发病率】

乳头状癌的发病率在世界范围内有所增加。例如，在美国，1980年 1万例，在 2004年估计为2.2万例。尽管发病率增加，死亡率却在下降。尸检中乳头状癌的高检出率和手术切除腺体中偶然检出率大约在5％－35％之间，这种变化在很大程度上取决于标本取材的技术。临床上明确的肿瘤发病率明显低于尸检资料。在这里要强调的是了解乳头状癌的生物学行为和合适的治疗是很困难的。

【病因学】

甲状腺乳头状癌的病因学与暴露于放射线有最密切的关系。

【好发部位】

乳头状癌可来源于正常原位的甲状腺和异位甲状腺组织（例如卵巢甲状腺肿）。

【临床表现】

〖症状和体征〗

乳头状癌通常表现为甲状腺肿块，放射性破扫描为冷结节或表现为颈部淋巴结病。在碘缺乏地区，多结节性甲状腺肿仍然常见，乳头状癌可表现为在甲状腺肿中出现一个更明显的结节。在碘充足地区，乳头状癌通常在一个相对正常的甲状腺中表现为一个可以触及的单个结节。对损伤、颈部血管疾病或其他情况所作的诊断学（CT、MRI、超声）研究指出，能发现许多偶然的、未被触及的甲状腺结节。这些临床前结节证实是甲状腺癌，与在甲状腺切除标本或尸检中偶然发现的没有预料到的很多乳头状癌小的或微病灶相一致。毫无疑问，偶然发现的没能触及的乳头状癌的临床意义是微不足道的，因为在年轻患者甚至大的可触到的乳头状癌其20年生存期已超过98％。这些临床前的乳头状癌似乎不能改变正常寿命。

〖甲状腺功能试验〗

甲状腺癌很少影响甲状腺功能，因此，甲状腺功能试验对甲状腺癌的诊断没有帮助。常规血液研究，TSH水平或其他甲状腺功能研究不是甲状腺癌的鉴别诊断指征，但应留做功能评价。

〖FNAB〗

甲状腺单发结节的诊断，应从FNAB开始，做细胞学分析。良性细胞可以解除临床单发结节患者的乃％不再进行进一步研究或手术。细针抽吸活检是一个诊断乳头状癌的有效方法，这些患者应该再做手术治疗。根据临床的前后经过能触及的颈部淋巴结也可以用FNAB分析，因为大约25％乳头状癌的年轻患者表现出可触及的颈部淋巴结转移灶甚至原发的乳头状癌很小或不能触及。

〖影像学〗

其他诊断研究包括超声波检查、放射活性碘（RAI 扫描、CT扫描、MRI扫描已在概述中讨论过。在一般患者这些诊断方法不都是必需的，而对伴大癌肿的老年患者，特别是有症状出现（咽下困难、喘鸣、咳嗽）或当物理学检查显示固定或局部组织广泛受累时，更进一步的影像学检查应该确定扩展的范围以帮助手术定位。

【大体检查】

乳头状癌显示不同的大体形态。大多数病变为灰白色质硬，伴不规则的边界甚至见到浸润周围甲状腺实质。一些病变中见到营养不良性钙化，肿瘤中偶见骨形成。肿瘤大小从微小（＜lmm）到几个厘米，也常见到多中心生长。许多肿瘤会出现囊性变，罕见肿瘤完全形成囊状。在一些肿瘤、原发肿瘤是实性的而淋巴结转移是囊性的。偶尔，肿瘤对起源于甲状舌管囊肿。乳头状癌可直接侵袭到中状腺周围脂肪。骨骼肌肉、食管、喉和气管。

【肿瘤扩散和分期】

乳头状癌有扩散到淋巴管道的倾向，因此，有很大比例的病例在求诊时已见到局部淋巴结转移。此外，在甲状腺中常常见到肿瘤微小病灶，这些肿瘤病灶与肿瘤主体是分开的，这是由于腺内淋巴道扩散，或更罕见的是多中心起源。也可发生静脉侵犯。

肿瘤分期依赖于患者的年龄、原发肿瘤的大小、甲状腺内播散和局部或远隔转移）。

【细胞病理学】

典型乳头状癌常规抽吸物含有丰富的细胞，可组成乳头状组织碎片，单层的片块和三维的细胞簇。乳头状碎片常形成分支状结构，规则的外形轮廓和栅栏状排列的核。通常肿瘤细胞是立方形，也可以是柱状、多角形、梭形或鳞状细胞形态。典型的核是大的和不规则形，含有尘状至粉状的染色质和小的核仁，常靠近核膜。核沟和核内假包涵体是常见的。此外，有用的特征还有黏稠的（或称：“口香糖”）胶质、多核巨细胞和砂砾体。

【组织病理学】

乳头状癌特征性的核包括：增大的、卵圆形、长的和重叠核。典型的核为清澈的或毛玻璃样。常见不规则核型包括核沟和核内假包涵体。在没有复杂乳头结构的肿瘤，乳头状癌的诊断则依赖于这些核的特征，但必须占肿瘤中相当大的部分。

乳头状结构表现为典型的复杂分支。少见病例中乳头显著水肿。乳头是由上皮衬复，上皮细胞的极向紊乱，胞浆淡或嗜酸性。常见鳞状上皮化生。可有其他结构与乳头共存，而纯乳头状生长是不常见的。这些结构包括不同大小的滤泡，也能见到实性和梁状结构。肿瘤也可以是囊性的，囊的衬复细胞可见广泛的鳞状上皮化生。砂砾体是圆形和同心圆层状钙化，这个结构必须与砂砾样体相鉴别，后者可以出现在胶质内。乳头状癌的砂砾体与肿瘤细胞相伴随，在淋巴间隙或在肿瘤基质中。常见到肿瘤内硬化和肿瘤周围淋巴细胞浸润。

癌性乳头应与结节性甲状腺肿的乳头结构或伴乳头的滤泡性腺瘤相鉴别，也要与弥漫性增生中短的乳头状内折叠鉴别，后者的核是典型的圆形，位于胞浆基底部。而最重要的是缺乏乳头状癌核的特征。

〖免疫组织化学〗

乳头状癌呈细胞角蛋白（CK）、甲状腺球蛋白（Tg）和甲状腺转化因子-1（TTF-l）免疫阳性反应，但对突触素（Syn）和铬粒素（Cg）呈免疫阴性。大量免疫组化标记曾被用于确定乳头状癌的诊断。备选的标记包括S-100蛋白、HLA－DR、雌激素受体、高分子量CK、CK19和RET。还有学者建议恶性乳头状病变的标记包括HBME-1和galectin-3。虽然galectin-3和HBME-1在乳头状癌是高比率表达，但对这种肿瘤并不呈特异性。CK-19被广泛应用于乳头状癌的标记，但也存在争论；因为在慢性淋巴细胞性甲状腺炎CK19也可呈免疫阳性，并且常与先前抽吸活检在同一位置。应用RET染色确定RET/PTC基因重排要依赖于可靠的和可以得到的敏感抗体。

伴有转移的肿瘤典型地显示出p27的丢失或周期素D1的上调，而没有转移的乳头状癌呈p27免疫阳性和cyclinD1免疫阴性。

甲状腺源性转移性乳头状癌呈TTF-1和Tg免疫阳性，而肺原发性癌可呈TTF-l免疫阳性但甲状腺球蛋白免疫阴性。在肺和甲状腺以外的乳头状癌对TTF-1和甲状腺球蛋白都呈典型的免疫阴性。

【组织病理学亚型】

一些乳头状癌显示特殊的特征，例如：某些生长方式、细胞类型和间质反应的混合。根据肿瘤中占优势的某种成分特征，而将其分类为特殊的组织学类型。

〖滤泡亚型（follicular variant）〗

大体上，很多这类肿瘤与有包膜的滤泡性肿瘤类似。它们是由小至中等大小、不规则形滤泡构成，实际上不含有乳头状结构。在滤泡中可见到不等量的胶质，这些胶质是强嗜酸性并呈扇面状。形成滤泡的大多数上皮细胞含有大而亮的核，并含核沟和核内假包涵体。在滤泡性结节中见到少数这样形态的细胞，其临床意义尚不清楚，可诊断为“高分化肿瘤具有恶性倾向，但这个名词术语的使用还没有普遍地被接受。这类型病变组织中滤泡内还可见到多核巨细胞，偶见间质硬化和砂砾体。大约l／3此类肿瘤有包膜。尽管包膜完整，仍可发生淋巴结或偶见血道转移。这些肿瘤的预后与通常见到的乳头状癌相似。有一个例外，偶见弥漫性或多结节性滤泡亚型有侵袭性临床过程。

FNAB显示无黏附的细胞群，在含有少量胶质的背景中有时见到滤泡样排列。这类癌细胞有典型乳头状癌的核变化，这个特点能与其他滤泡性病变相区别。然而与典型乳头状癌相比，滤泡亚型中核内包涵体较少见。

〖大滤泡亚型（macrofollicuar variant）〗

乳头状癌的大滤泡亚型可能是最罕见的类型。主要或无例外地中大滤泡（在一个交叉切片的区域＞5O% ）构成，常与胶性或增生性结节或大滤泡腺瘤相混淆，因为大多数这型肿瘤有包膜。而且，许多大滤泡衬复细胞含过多染色质的核，胶质周围有吸收空泡形成。然而，部分滤泡细胞含有大而亮的核和乳头状癌所特有的核沟和核内假包涵体。这一亚型是以很少见到淋巴结转移为特点。当发生转移时，仍然保持原发肿瘤的大滤泡形态。

〖嗜酸细胞亚型（oncocytic variant）〗

嗜酸性乳头状癌大体特征是特有的红棕色外观，可呈乳头状或滤泡样结构。偶尔，嗜酸性肿瘤表现为灰白色。乳头状肿瘤是以复杂分支的乳头为特征，乳头由嗜酸细胞衬复薄的纤维血管间质束。瓦尔信（Warthin-like）样肿瘤含有丰富的慢性炎细胞，常伴有桥本甲状腺炎。伴有滤泡特征的肿瘤可以是大滤泡或小滤泡伴不同量胶质贮存。肿瘤可以境界清楚，甚至被包裹，但仔细地观察至少有一定程度的包膜侵犯。一些病变则是明显的和广泛的侵犯。嗜酸性亚型的诊断取决于病变细胞核的特征，这些特征与通常乳头状癌中所见到的完全一样。嗜酸性亚型的癌细胞通常呈多角形，也可以是柱状，胞浆中有丰富的嗜酸性颗粒。

在FNAB，可见到大细胞排列成不规则的簇状或乳头状聚集。核是亮的，有核沟和核内假包涵体。一般来说，嗜酸细胞型滤泡癌缺少这些核的特征。

〖透明细胞亚型（clear cell variant）〗

通常，乳头状癌和滤泡亚型可以主要由透明细胞构成，常常是乳头状结构占优势，有些可见到滤泡生长方式。一些这类肿瘤可见到嗜酸细胞和透明细胞相混合。细胞核的特征与通常乳头状癌一致。然而，一些癌细胞胞浆部分透明和部分嗜酸。在细胞内或外可以见到阿辛蓝阳性的黏液。在转移灶确认这型乳头状癌可能有些问题，待别是在没有Tg和甲状腺转化因于- 1（TTF－l）免疫组化染色的情况下。

〖弥漫硬化型（diffuse sclerosing variant）〗

这型肿瘤多见于年轻患者，其特征是双侧甲状腺叶或单侧弥漫性受累，通常不形成明显的肿块。大多数肿瘤在扩张的淋巴- 血管管腔中见到小乳头状结构。它们的特征是广泛鳞状上皮化生、大量的砂砾体、浓密的淋巴细胞浸润和间质纤维化。当有明显结节形成时，癌细胞与通常乳头状癌细胞相似，或是有丰富糖原的透明胞浆。在明显的结节里，肿瘤偶尔以滤泡结构为主。而无肿瘤的甲状腺区域常显示慢性淋巴细胞性甲状腺炎，许多患者有自身免疫性甲状腺疾病的血清学证据。可有显著的局部淋巴结转移，求医时己有肺转移也常见（大约25％的患者）。

〖高细胞亚型（tall cell variant）〗

为乳头状癌中的罕见亚型。主要的组成细胞高度至少是宽度的3倍。乳头状癌的这个亚型很不好界定，因为肿瘤细胞的高度很不一致，取决于切片的平面，而且乳头状癌的不同亚型中可以见到一定比率的高细胞。在大多数肿瘤是以乳头状、管状或索状相混合的结构为主，而滤泡结构罕见。肿瘤细胞有丰富的嗜酸性胞浆和与通常乳头状癌相似的核，但有更多的核沟和核内假包涵体。这类亚型更常见坏死、核分裂活动和甲状腺外扩展。这类亚型常见于年龄较大的男性患者，较一般乳头状癌的临床行为更具侵袭性。

〖柱状细胞亚型（columnar cell variant）〗

这种罕见亚型是由假复层柱状细胞构成，其中一些癌细胞含核上或核下胞浆空泡，提示好像早分泌期子宫内膜。主要为浓染的核，在一些肿瘤组织中仅在局部可见通常乳头状癌特征性的大而清亮的细胞核。在大多数肿瘤可见到不同比例的乳头状、滤泡状、梁状和实体状结构。滤泡可伸长而中空类似管状腺体。当转移灶中这样的结构占优势时，则易与胃肠道或肺的转移性腺癌相混淆。这类癌细胞显示不同程度的Tg免疫阳性和典型的TTF-1免疫阳性。这类肿瘤常呈进展性局部生长和甲状腺外扩展，较通常的乳头状癌的临床行为更倾向于侵袭性。然而无论如何有部分或完整包膜的肿瘤，似乎较那些没有包膜或仅部分包膜的肿瘤有更低的转移倾向。

〖实体亚型（solid variant ）〗

这亚型肿瘤主要由实体片状排列的肿瘤细胞构成，伴有乳头癌典型的核特征。在大约l／3病例可见到血管侵犯和甲状腺外扩展。这类肿瘤常见于儿童包括已经受到放射线损伤者。如果实体性生长伴有明显的核异型和肿瘤细胞坏死应考虑低分化癌的诊断。

〖筛状癌（cribriform carcinoma）〗

一些诊断标准方案中，筛状癌被认为是甲状腺乳头状癌的一种变异，而在另一些分类中则被认为是一个独立的类别。它的特征是局部乳头状结构、筛状特征、实性和梭形细胞区域及鳞状桑葚样结构。这类肿瘤更多地发生在FAP或Gardner综合征的患者，常为多灶性，并多见年轻妇女。而孤立散发的肿瘤是罕见的。关键点在于，细胞核是清亮的并见核沟。然而大多数核浓染。大多数肿瘤址灶性Tg免疫阳性。

〖乳头状癌伴筋膜炎样间质(papillary carcinoma with fasciitis-like stroma) 〗

已经描述过乳头状癌伴独特的纤维间质反应(筋膜炎样、纤维瘤病样)的罕见病例,已经证实这些变化没有特殊不好的预后意义。

〖乳头状癌伴灶性岛样成分(papillary carcinoma with focal insular component) 〗

少数乳头状癌可以显示灶性岛样成分，也可见到管状／实体性生长方式。岛状、实体性和管状成分的癌细胞与通常乳头状癌相似，痛细胞呈Tg和TFF—1免疫阳性。灶性岛样结构的临床意义述个清楚。

〖乳头状癌伴鳞状细胞癌或黏液表皮样癌（papillary carcinoma with squamous cell or mucoepidermoid carcinoma）〗

乳头状癌罕见与鳞状细胞癌混合存在。偶见高细胞亚型的乳头状癌微妙地与鳞状细胞癌相混合。这种混合性癌不应与乳头状癌伴鳞状上皮化生相混淆，因为前者是侵袭性临床过程，而后者临床行为与通常乳头状癌一样。乳头状癌也可以与黏液表皮样癌相混合，通常不伴有嗜酸性变或桥本甲状腺炎。

〖乳头状癌伴梭形细胞和巨细胞癌（papillary carcinoma with spindle and giant cell carcinoma）〗

很罕见，乳头状癌中可见很少或局灶性未分化癌成分。如果是未分化的或梭形细胞成分占优势，应该诊断为未分化癌。因为不知道局灶性未分化局的自然病史，故应该诊断为乳头状癌伴灶性梭形细胞和巨细胞成分。

〖混合性乳头状癌与髓样癌（combined papillaryand medullary carcinoma）〗

在这种混合性的甲状腺癌中，乳头状癌通常在肿瘤中占小部分（＜25％）。虽然髓样癌和乳头状癌成分密切混合，但每种成分的诊断，还是靠各自核的特征。乳头状癌细胞呈大而空亮的核，Tg免疫阳性，降钙素（CT）疫阴性；而髓样癌细胞圆形或椭圆形伴粗糙颗粒状染色质并对CT免疫阳性两种癌细胞均呈TTF-1免疫阳性。

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