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滤泡癌

开放分类：

【定义】- S; G7 b/ t; X6 Z. k3 J/ X3 z0 C- v

显示滤泡细胞分化证据的恶性上皮性肿瘤，并缺少乳头状癌诊断性的核特征。

【同义词】- S; G7 b/ t; X6 Z. k3 J/ X3 z0 C- v

滤泡性腺癌；嗜酸细胞癌；Hurthle细胞癌。

【流行病学】- S; G7 b/ t; X6 Z. k3 J/ X3 z0 C- v

滤泡癌占临床确诊甲状腺恶性肿瘤的10％－15％，更常见于女性，倾向于发生在50年龄段的患者。嗜酸细胞性滤泡癌的发病高峰较通常类型的滤泡癌晚10年。作为乳头状癌一个亚型的滤泡癌罕见于儿童。文献中已有新生儿滤泡癌的个例报道。在碘缺乏地区滤泡癌的发病率较高。膳食中补碘常伴乳头状癌相对增加和滤泡癌相对减少。由于乳头状癌滤泡亚型的被划出，近来滤泡癌的发生率也在下降。

【病因学】- S; G7 b/ t; X6 Z. k3 J/ X3 z0 C- v

碘缺乏和放射线两者已经被认为可引起滤泡癌的发生。

【好发部位】- S; G7 b/ t; X6 Z. k3 J/ X3 z0 C- v

滤泡癌可发生在正常原位甲状腺和异位甲状腺组织（例如卵巢甲状腺肿）。

【临床表现】- S; G7 b/ t; X6 Z. k3 J/ X3 z0 C- v

滤泡癌最常见是无症状的甲状腺内肿块，在发现时一般较乳头状癌大。同侧淋巴结病变发生率明显少于乳头状癌患者，许多研究报道指出低于5％。与乳头状癌相似，滤泡癌在放射扫描中呈典型的冷细节。声嘶、咽下困难和呼吸困难在临诊时很少见，但这些症状可见于滤泡癌伴有广泛转移的那些患者。在临诊的患者中超过20％已报道有远隔部位转移，最常累及肺和骨。

嗜酸细胞性滤泡癌有相似的临床表现。这类肿瘤患者有稍高比例的同侧淋巴结受累。此外嗜酸细胞性滤泡癌有更高的颈部复发倾向。较之通常类型的滤泡癌，本型癌更容易因局部侵袭引起死亡。在 Memorial Sloan Kettering的系列报道中，通常的滤泡癌与嗜酸细胞性滤泡癌患者远隔部位转移率没有明显的不同。然而，在累积转移发生率则嗜酸细胞性滤泡癌（3％）高于无嗜酸细胞性（22％）滤泡癌。

【大体检查】- S; G7 b/ t; X6 Z. k3 J/ X3 z0 C- v

滤泡癌通常是有包膜、圆形、椭圆形实性肿瘤，一般直径超过1cm。在切面上，肿瘤突出表面，从灰黄色到褐色。微小侵袭性肿瘤与滤泡性腺瘤在大体上不能区别的，除非滤泡癌有厚的和更不规则的包膜。广泛侵袭性滤泡癌可见广泛的包膜侵犯。有些广泛侵袭性肿瘤缺乏任何包膜的迹象。罕见情况下广泛血管侵犯可以导致肿瘤侵入甲状腺静脉甚至上腔静脉。

【肿瘤扩散和分期】- S; G7 b/ t; X6 Z. k3 J/ X3 z0 C- v

多灶性是不常见的，常表现为部分甲状腺切除后在剩余甲状腺中复发。滤泡癌的局部淋巴结转移是不常见的，最常见的是肺和骨的远隔部位转移。

【细胞病理学】- S; G7 b/ t; X6 Z. k3 J/ X3 z0 C- v

滤泡癌抽吸物中一般细胞成分较多并伴有散在的微小滤泡和少量胶质。微小滤泡是由滤泡细胞组成中6-12 个核形成小的环状结构。核的异型性与恶性度无相关性，因为一些滤泡癌有效良好的细胞学特证,而一些腺瘤却具有相当明显的核异型性。恶性的诊断取决于包膜和血管侵袭的证据，这些仅能依靠织织学切片。

【组织病理学】- S; G7 b/ t; X6 Z. k3 J/ X3 z0 C- v

滤泡癌是侵袭性滤泡细胞肿瘤，缺少乳头状癌典型的核特征。这类肿瘤的诊断和分类在甲状腺病理学是最能引起争论的问题之一。滤泡癌显示不同的形态学变化，从含有胶质的完整滤泡到实性或梁状结构。不完好的滤泡或不典型结构（例如筛状）可以出现并常见与多种结构类型并存。然而，不管是结构上还是细胞的非典型性特征本身都不能作为诊断恶性的可靠指证，因为这些变化都可见于良性病变，包括结节性甲状腺肿（腺瘤样）和腺瘤。

〖侵袭性〗- S; G7 b/ t; X6 Z. k3 J/ X3 z0 C- v

典型的滤泡癌根据它们的侵袭程度又可分为两种主要类型。微小侵袭性滤泡癌具有有限的包膜和／或血管侵犯。广泛侵袭性滤泡癌可广泛浸润邻近甲状腺织织和／或血管。

包膜侵犯 是指穿透肿瘤包膜并与先前FNAB的位置无相关性。

血管侵犯 是指血管内存在肿瘤细胞既可被内皮覆盖，也可与血栓相连。为了确定血管侵犯，受累及的血管必须在包膜内或包膜外。血管侵犯灶应该与下列情况相区别：肿瘤细胞在内皮下聚集、包膜内裹入的肿瘤细胞团、周围人为造成的收缩、人为造成的肿瘤细胞脱落在血管腔以及血管内内皮细胞增生。人为造成血管内的肿瘤细胞呈现不规则构型，不与血管壁接触，而收缩造成的周围空隙无内皮细胞覆盖。血管内内皮细胞增生的局部细胞呈梭形形态，并对CD31和 CD34等血管标记物呈免疫阳性反应。

随着血管侵犯的扩展，侵袭性行为的可能性在增加。仅有微小包膜侵犯的肿瘤复发或转移的风险最小，而伴微小血管侵犯的肿瘤复发或转移的风险低。在伴有广泛血管侵犯的这些肿瘤转移性病变的风险是大的。

〖术语学〗- S; G7 b/ t; X6 Z. k3 J/ X3 z0 C- v

在大多数分类小，微小侵袭性滤泡癌的术语是用于肿瘤已经证实有局部包膜和／或血管侵犯。虽然在一些方案中，这个概念已被用于那些仅显示包膜侵犯的肿瘤，“肉眼包裹的血管侵犯性滤泡癌”的概念已经被提议用于已证实有血管侵犯的这类肿瘤。

〖免疫组织化学〗- S; G7 b/ t; X6 Z. k3 J/ X3 z0 C- v

这类肿瘤呈Tg、TTF-1和低分子量细胞角蛋白（CK）免疫反应阳性。在一些滤泡癌，与罕见的滤泡腺瘤和结节性甲状腺肿一样对CK19和一些天然的和唾液酸化的Lewis血抗原呈局灶性免疫反应阳性，而在乳头状癌已观察到呈广泛免疫阳性染色。这类肿瘤也已报道呈Calectin-3、HBME-1、CD15和CD44V6免疫阳性反应。与正常甲状腺、良性滤泡疾病和乳头状癌滤泡亚型一样，滤泡癌通常显示E-cadherin和betacatenin膜免疫阳性反应。已证实广泛侵袭性滤泡病的一个亚群显示-cadherin下调。

一般情况下，滤泡癌是Bcl-2免疫阳性反应。TP53免疫阴性表型并显示周期素D1低水平，P27高水平和低增殖率。像大多数滤泡腺癌和乳头状癌一样，大多数滤泡癌呈端粒酶免疫阴性。然而滤泡癌显示端粒酶表达的百分率无论如何也是高于滤泡腺瘤或乳头状癌。

【组织病理学亚型】- S; G7 b/ t; X6 Z. k3 J/ X3 z0 C- v

〖嗜酸细胞亚型〗- S; G7 b/ t; X6 Z. k3 J/ X3 z0 C- v

嗜酸细胞性滤泡癌是滤泡细胞源性恶性肿瘤，是由全部或大部分（75％）嗜酸细胞构成。虽然在其他分类中，这些肿瘤被作为独立的一个类型，在本分类中它们仍作为滤泡癌的一个亚型。这类肿瘤的其他名词包括：嗜酸性和Hurthle细胞癌滤泡癌嗜酸细胞亚型占甲状腺恶性肿瘤的3％－4％。诊断时的平均年龄是61岁，女性与男性的比率是6.5：3.5。目前有证据提示嗜酸性滤泡癌与通常类型滤泡癌在病因学方面有不同之处，尽管有一些研究提示线粒体异常在肿瘤发生学上的原发作用。嗜酸细胞性滤泡癌患者最常见的表现是无痛性甲状腺结节。癌肿较嗜酸细胞腺瘤大，发病年龄较大。与常见滤泡癌相反的是：常见滤泡癌典型的表现为单灶性肿块，不足5％的病例伴淋巴结转移，而本亚型淋巴结转移率达30％。偶尔患者可以伴肺和骨等远隔部位转移。

嗜酸细胞性滤泡癌以独特的红褐色外观为特征。它们有一个倾向是在FNAB后常出现梗死。相伴发的变化包括出血、囊肿形成或瘢痕区域；然而，类似的变化也可自然地发生。除它们的红褐色外，徽小侵袭性肿瘤在肉眼上是难以与通常类型的徽小侵袭性滤泡癌区分的。广泛侵袭性肿瘤有不规则的边缘，可以形成独特的卫星结节而形成多结节外观。

嗜酸细胞性滤泡癌有不同的形态特征，从分化很好的滤泡结构到实体性和／或梁状结构。这类肿瘤的实体性和梁状结构含较少或缺乏胶质核浓染多形，一般有显著的，嗜酸性核仁。胶质倾向于嗜碱常伴同心同钙化，很似砂砾休。肿瘤细胞胞浆深嗜酸并呈颗粒状。一些肿瘤可有显著的透明细胞变，嗜酸细胞性滤泡癌的诊断取决于已证实的包膜和／或血管侵犯-这类肿瘤像在通常类型滤泡癌所描述的那样，又分类为最小和广泛侵袭型，嗜酸细胞性滤泡癌是典型的Tg和TYF—1免疫阳性，通常也表现CK7免疫阳性和CK20免疫阴性表型。超微结构，胞浆中充满线粒体，线粒体内致密体的数量增多、体积增大、多形性增加。线粒体水肿可以导致嵴消失。

FAAB嗜酸细胞性滤泡癌的抽吸物不能与嗜酸细胞腺瘤相鉴别。抽吸物中一般细胞丰富，由嗜酸性细胞组成，胶质缺乏或很少。与桥本甲状腺炎相反，嗜酸细胞性滤泡癌缺乏淋巴浆细胞浸润。Renshaw提示：嗜酸细胞性疾病出现以下几种表现时特别应怀疑恶性：(1)发育不良性小细胞：(2)发育不良性大细胞；(3)密集形成合体；(4)离散，需要更多的研究来估计这些参数在嗜酸细胞性病变诊断中的价值。

〖透明细胞亚型〗- S; G7 b/ t; X6 Z. k3 J/ X3 z0 C- v

滤泡癌也可以主要由透明细胞组成，透明细胞的胞浆中含糖元、黏液、脂质或肿胀的线粒体。应该注意到，在嗜酸细胞性肿瘤中透明细胞可以特别显著。印戒样滤泡细胞也可以是滤泡癌或多或少的组成成分。

【鉴别诊断】- S; G7 b/ t; X6 Z. k3 J/ X3 z0 C- v

微小侵袭性滤泡癌由于没有明确的侵袭证据很难与滤泡性腺瘤和结节性(腺瘤样)甲状腺肿相区别。对于不能确定是否有侵袭的肿瘤，有人提出，可以做出“恶性潜能未定的滤泡性肿瘤”的诊断。如果使用，这个术语应该被限制在肿瘤标本取材恰当的情况下确实不能确定是否有侵犯。不能用于对病变不恰当研究的一种辩解。

与蛋白有关的不同细胞周期已经被用来鉴别嗜酸细胞癌与嗜酸性滤泡腺瘤。仅Ki-67对癌的诊断，特别是广泛侵袭型显示为强有力的标记。然而Ki-67不是唯一的预后因素，因为预后与甲状腺外扩展和血管／淋巴道侵犯密切相关。

滤泡癌与乳头状癌滤泡亚型的鉴别也是很困难的。少数肯定有包膜或血管侵犯的滤泡性肿瘤也可以有少数核呈乳头状癌的核变化。在这种情况下，“高分化癌类型未定”的诊断是合适的。在临床上这个区别是不重要的，因为治疗是相似的，取决于侵犯的程度。

偶尔，广泛侵袭性滤泡癌与低分化癌的鉴别是困难的。

嗜酸细胞性滤泡癌易与嗜酸细胞性髓样癌相混淆。后者通常是有巢状或岛状排列的组织像，癌细胞呈多角形，而不像经典型髓样癌细胞那样的梭形形态髓样癌的核与内分泌核相似(圆形至椭圆形伴胡椒粉样染色质)。髓样痈的诊断可以用铬粒素A(Cg)、CT和癌胚抗原(CEA)免疫阳性反应来确定，但瘤细胞Tg免疫阴性。

免疫学染色可以用来排除非甲状腺嗜酸细胞性肿瘤，例如：甲状旁腺嗜酸细胞肿瘤。与甲状旁腺肿瘤相反，嗜酸细胞性滤泡痛是典型地呈Tg、TTF—l免疫阳性而甲状旁腺肿瘤呈甲状旁腺激素和CgA免疫阳性，嗜酸细胞性滤泡癌则为免疫阴性。

透明细胞滤泡癌必须与透明细胞腺瘤、甲状旁腺腺瘤或癌及转移性透明细胞癌，特别是肾脏源性的相鉴别。

【组织发生学】- S; G7 b/ t; X6 Z. k3 J/ X3 z0 C- v

滤泡癌的起源细胞是滤泡上皮细胞。

【预后和预测因素】- S; G7 b/ t; X6 Z. k3 J/ X3 z0 C- v

虽然有许多评估分化型甲状腺癌的危险组资料，但特别着眼于滤泡癌预后方面的研究仍然是相当少的。一般情况下，微小侵袭性滤泡癌的长期死亡率很低，大约3％-5％幸存者存活曲线与年龄和性别相符的正常人口接近。而广泛侵袭性癌的死亡率较高，大概接近50％，与微小侵袭性肿瘤相比，广泛侵袭性肿瘤有相当高的转移性病变。这些统计数据一般适用于通常类型的滤泡癌和嗜酸细胞性亚型的滤泡癌。

较早的研究结果提示，所有的嗜酸细胞性肿瘤都是潜在恶性；然而，最近研究显示：与通常滤泡癌相似，嗜酸细胞性肿瘤组织学特点可以用来预示生物学行为，值得注意的是，研究显示一些而不是全部恶性特征的病例，例如，可疑包膜和血管侵犯(恶性潜能“未定”)在临床上表现良性过程。

一般情况下，嗜酸细胞癌细胞较通常类型的滤泡癌更具侵袭性，伴更高的甲状腺外侵犯、局部复发和淋巴结转移率。然而，这种观点不能普遍地被接受。例如，Evans和Vassiloponlon-Sell—in已经证实：当将通常类型滤泡癌与嗜酸细胞性滤泡癌病例依据侵犯程度做交错统计时，在局部复发率、淋巴结或远隔部位转移率或患者生存期方面的区别没有统计学意义。

在一个200多例通常类型和嗜酸细胞性滤泡癌患者的报道中，低度、中度的和高度风险组的10年存活率分别为98％、88％和56％。各组的20年存活率分别是97％、87％和49％。这组报道中风险组分析是根据年龄、肿瘤大小、局部扩散、组织学发现(存在或缺少嗜酸性变和分级)，存在或缺少远隔部位转移；预后的因素包括：年龄超过45岁(P

〖风险组分析〗- S; G7 b/ t; X6 Z. k3 J/ X3 z0 C- v

虽然流式细胞仪在分析DNA成分和核DNA倍体不能用于区别良性或恶性嗜酸性细胞肿瘤，但这种分析在估汁嗜酸细胞癌的预后方面是有用的。原位荧光杂交技术研究已经提示22号染色体缺失在嗜酸细胞癌可以有预后的价值。

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