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甲状腺髓样癌

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【定义】+ A* K- ?7 y0 E- P/ b: Q4 _4 W1 b' K

显示C细胞分化的甲状腺恶性肿瘤。

【同义词】+ A* K- ?7 y0 E- P/ b: Q4 _4 W1 b' K

实体癌；实体癌伴淀粉样间质；C细胞癌；致密细胞癌；甲状腺神经内分泌癌。

【流行病学】+ A* K- ?7 y0 E- P/ b: Q4 _4 W1 b' K

髓样癌(MTC)占甲状腺所有恶性肿瘤的5％-10％。多达25％的肿瘤有遗传性，是由RET原癌基因功能性种系突变获得所引起的(多发性内分泌肿瘤[MEN]2A型、2B型和家族性甲状腺髓样癌[FMTC])常染色体显性遗传。散发病例中，平均发病年龄50岁，稍多见于女性。与MEN2B型有关患者发生肿瘤多见于婴幼儿和儿童期的早期，而与MEN2A型相关的肿瘤多见于青春期或成年人的早期。伴FMTC的髓样癌患者，平均发病年龄50岁。散发性甲状腺髓样癌在全世界不同区域的发病率相近。

【病因学】+ A* K- ?7 y0 E- P/ b: Q4 _4 W1 b' K

散发性甲状腺髓样癌的病因学是不知道的。罕见情况下，这型肿瘤可在桥本甲状腺炎背景上发生，但也可能是巧合。有限的研究资料提示，慢性高钙血症可与这型肿瘤的发生率增加相关。在颈或头部有放射线接触史的患者中未见到髓样癌发生率的增加，而低剂量131I治疗过的大鼠中，这型肿瘤的发生率增加。

【好发部位】+ A* K- ?7 y0 E- P/ b: Q4 _4 W1 b' K

典型髓样癌好发于腺叶的中1／3，也就是正常情况下C细胞分布最多的位置。

【临床表现】+ A* K- ?7 y0 E- P/ b: Q4 _4 W1 b' K

大多数散发性甲状腺髓样癌患者表现为无痛性甲状腺结节，在放射性同位素扫描为冷结节。高达50％患者有淋巴结转移，高达15％患者有远隔部位转移。大范围的局部生长可伴发上呼吸道阻塞和吞咽困难。实际上，所有的甲状腺髓样癌肿瘤均产生降钙素，血清降钙素水平升高。体积较大的肿瘤患者常伴腹泻和面色潮红，部分是由于血中降钙素水平升高。由于肿瘤细胞可以产生许多其他肽类和胺类激素，这些物质的释放可导致副肿瘤综合征。例如：由于甲状腺髓样癌副肿瘤性产生促肾上腺皮质激素，一些患者出现Cushing综合征。

在过去的5年里，关于髓样微小癌发生率的报道有所增加(直径小于lcm)。大部分肿瘤是被偶然发现的，或是在结节性甲状腺疾病患者由于血中降钙素水平升高而被发现。在一份伴结节性甲状腺疾病的1385例患者的研究中甲状腺髓样癌的发生率占所有结节的0.57％，占这些患者偶然发生的所有甲状腺癌的15.7％。

【大体检查】+ A* K- ?7 y0 E- P/ b: Q4 _4 W1 b' K

肿瘤是硬的，灰白至棕褐色，砂砾感，界限清楚但包膜不完整。肿瘤直径从不足1cm(微小癌)至数厘米。散发性常为单侧，而家族性常为多发或双侧。

【肿瘤扩散和分期】+ A* K- ?7 y0 E- P/ b: Q4 _4 W1 b' K

髓样癌倾向于早期颈部淋巴结转移。在那些甲状腺髓样癌(MTC)可以触及病变的患者中大约有20％在手术时发现有远隔部位转移。甲状腺髓样癌常沿血道转移至肝、肺和骨；偶尔也见于脑、颈部以外的软组织和骨髓。在甲状腺切除和淋巴结清扫术后，如患者仍出现高钙血症则应考虑有隐匿性转移灶的存在。微小癌也可以伴发转移。

【细胞病理学】+ A* K- ?7 y0 E- P/ b: Q4 _4 W1 b' K

髓样癌针吸物显示癌细胞丰富，癌细胞紧密黏附或散在分布。癌细胞形状多变，可为多角形、双极性或梭形。核深染，染色质粗颗粒状和中度核异型。常见多核瘤巨细胞。核常呈偏心性，致细胞有些似浆细胞。Romanowsky染色胞浆颗粒特别丰富。50％～70％的针吸涂片中可见到淀粉样物质。用Papanicolaon染色涂片，淀粉样变物质呈深绿色。用刚果红染色淀粉样物质呈双折光的苹果绿色。

【组织病理学】+ A* K- ?7 y0 E- P/ b: Q4 _4 W1 b' K

甲状腺髓样癌的组织学变化相当多。特征性形态包括片状、巢状或梁状，由多角形、圆形或梭形细胞组成，它们被不等量的纤维血管间质分隔，多少有些呈小叶状(器官样)或小梁状排列。一些肿瘤可显示类癌的组织学特征。上皮巢的大小和形态不一样。肿瘤细胞含有圆形或椭圆形、规则的核，含粗的染色质。一般核仁不明显(嗜酸细胞型除外)，很少见核分裂象。偶见核增大、多形、浓染，甚至多核，然而伴有这些特征的髓样癌并不具有未分化癌的恶劣预后。细胞浆呈颗粒状，嗜酸或是嗜双色，边缘不整齐。偶尔，肿瘤细胞也可呈浆细胞样外观。常见无黏附性生长。除非大的肿瘤，很少见坏死和出血。在许多病例中见到黏液分布，但黏液量是有限的。可见到小的砂砾体样结石。还常见到肿瘤细胞浸润淋巴管。

在肿瘤细胞巢周边可见到S—100蛋白免疫阳性的支持细胞，一般认为更常见于遗传性肿瘤。虽然真正的包膜在髓样癌是存在的，但肿瘤细胞常浸润到周围甲状腺组织中，正常甲状腺滤泡也常陷入到髓样癌组织中。肿瘤间质的形态也不一致。在一些病例含大量血管和丰富的透明变性胶原。刚果红阳性的淀粉样变间质见于80％的肿瘤组织中，它们有时伴异物型巨细胞反应和钙化。

〖免疫组织化学〗+ A* K- ?7 y0 E- P/ b: Q4 _4 W1 b' K

髓样癌通常嗜银染色阳性。绝大多数肿瘤细胞呈降钙素免疫阳性反应，其余的病例用原位杂交技术显示降钙素mRNA免疫阳性。大多数病例还呈CEA免疫阳性。肿瘤细胞还对几种神经内分泌标记物呈免疫阳性反应，例如：铬粒素A(CgA)和突触素(Syn)。有些也呈TTF-1和低分子CK免疫阳性。肿瘤细胞可含多种神经内分泌物质，例如：生长抑素、前阿片黑皮质素衍生肽(其中一些伴有Cushing综合征)、蛙皮素／胃泌素—释放肽家族成员、神经降压素(神经紧张素)、组织胺酶、血清素(5-羟色胺)、儿茶酚胺。大约30％肿瘤用流式或静止细胞仪表达非整倍体。一些研究指出，非整倍体和高生长组分伴有坏的预后。MIB-1(Ki-67)指数通常是低的。

〖电镜表现〗+ A* K- ?7 y0 E- P/ b: Q4 _4 W1 b' K

超微结构观察，肿瘤细胞主要含两种类型的分泌颗粒：Ⅰ型颗粒大约是280nm，Ⅱ型有更深电子密度的膜被颗粒，直径平均是130mm。

【鉴别诊断】+ A* K- ?7 y0 E- P/ b: Q4 _4 W1 b' K

在任何显示不寻常特征的甲状腺癌均应考虑髓样癌的诊断。髓样癌的组织病理学鉴别诊断包括：甲状腺副神经节瘤，透明变梁状肿瘤，伴梁状结构的滤泡癌，伴实体性、梁状或岛状结构的低分化癌，嗜酸细胞肿瘤，甲状腺内的甲状旁腺肿瘤和甲状腺罕见的来自其他器官神经内分泌癌的转移癌。另一方面没有证实为原发甲状腺肿瘤的淋巴结转移性甲状腺髓样癌容易与黑色素瘤或其他器官神经内分泌癌的淋巴结转移灶相混淆。肿瘤细胞的特征性形态学，纤细的纤维血管间隔，不见广泛坏死和CT、CEA和低分子CK免疫阳性有助于髓样癌的诊断。

【预后和预测因素】+ A* K- ?7 y0 E- P/ b: Q4 _4 W1 b' K

美国SEER499例髓样癌资料显示5和10年的生存率分别为83.2％和73.7％。年龄较大、男性和局部肿瘤侵犯范围是与生存率下降有关。也有报道，Voutilainen和他的同事证实出现远隔部位转移是唯一不好的预测因素。

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