小淋巴细胞性淋巴瘤 - 外科病理 >> 淋巴造血系统 >> 淋巴结

小淋巴细胞性淋巴瘤

【名称】 慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤 chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma, CLL／SLL

【定义】 CLL／SLL是一种发生在外周血、骨髓和淋巴结的形态单一的小圆B细胞淋巴瘤，伴有前淋巴细胞和副免疫母细胞（假滤泡），通常表达CD5和CD23。SLL与CLL其实为同一疾病的不同时相，SLL是指那些具组织形态和CLL免疫表型，但没有白血病表现的病例。

【同义词】
    Rappaport:高分化淋巴细胞性，弥漫性；
    Kiel: 免疫细胞瘤，淋巴浆细胞样型；
    Lukes-Collins:小淋巴B细胞性，CLL；
    WF：小淋巴细胞性，CLL；
    REAL：B细胞慢性淋巴细胞性白血病；
    FAB：B细胞慢性淋巴细胞性白血病。

【流行病学】 在欧美CLL占慢性淋巴性白血病的90％。最近的一项国际研究显示6.7％的非霍奇金淋巴瘤被归为CLL／SLL。多数患者的年龄在50岁以上，平均65岁，男女之比为2∶1。

【部位】 根据定义所有CLL患者都同时有骨髓和外周血受累并且淋巴细胞计数超过10×109/L。如果形态学和免疫表型为典型的CLL，淋巴细胞计数＜10×109/L，也有可能做出CLL的诊断。淋巴结、肝、脾是典型的受累部位，皮肤、乳腺、眼附件等结外部位也偶尔受累及。只有组织证据而没有骨髓和外周血受累时才做出SLL的诊断。

【临床特点】 多数没有症状，但有些可出现疲乏，自身免疫溶血性贫血，感染，肝、脾、淋巴结肿大，结外浸润，极少数CLL表现为非白血病淋巴结受累，但后期通常会发展到骨髓和血液浸润。在部分血中可查到小M成分（单克隆蛋白成分）。

【组织病理学】
   〖淋巴结和脾〗 CLL的淋巴结肿大，结构破坏，假滤泡形成（即分布较均匀的淡染区域，其内有较大的细胞，周围是小淋巴细胞组成的深色背景）。受累部位偶尔发生在滤泡间区。病变以小淋巴细胞为主，这些细胞比正常淋巴细胞稍大，染色质呈块状，核圆形，偶尔见小核仁，核分裂象极少见。假滤泡（也称为增殖或生长中心）包含一群小、中、大各型细胞。前淋巴细胞中等大，染色质疏松，小核仁；副免疫母细胞体积中到大，核圆形和椭圆形，染色质疏松，中位嗜酸性核仁，胞质嗜碱性。假滤泡和副免疫母细胞的数量在不同的病例是不一样的，但这些组织学改变与临床过程是否有相关性还不清楚。在脾，常常主要是白髓受累及，但红髓亦可受累；假滤泡也可以见到，但比淋巴结要少见。在部分病例中小淋巴样细胞可表现出中等程度的核不规则，这时应与套细胞淋巴瘤鉴别。如果存在假滤泡和／或前淋巴细胞和副免疫母细胞应诊断为CLL。部分病例有浆细胞样分化；这与Kiel分类中的淋巴浆细胞样免疫细胞瘤是一致的。
    〖骨髓和外周血〗 在骨髓和外周血涂片中，CLL是小淋巴细胞，染色质呈块状，胞质淡染，透亮到稍嗜碱性。核仁不明显或没有核仁，烟（smudge）或蓝细胞（是指细胞核不清楚的细胞）是血涂片中见到的典型细胞。前淋巴细胞（细胞较大，核仁较明显）的比例在血片中通常少于2％，当这些细胞数量增多、出现p53异常和12号染色体三倍体时，意味着疾病的侵袭性也增强。CLL变异型是指前淋巴细胞＞10％，但＜55％。
    骨髓受累及可呈结节、弥漫、间质浸润或三者结合；假滤泡在骨髓较淋巴结少见，但也可以见到；小梁旁集聚不具有典型性。骨髓累积的形态与预后有关；结节型和间质浸润型主要见于早期CLL。而晚期疾病津骨髓衰竭时常常呈弥漫性浸润。
    部分CLL病理的形态表现出非典型性改变。如出现前淋巴细胞、大淋巴细胞，偶尔还能见裂细胞，这些细胞的比例在血片中有多有少，但都具有CLL的特征性免疫表型。如果前淋巴细胞数量＞10％表明该病具有临床侵袭性，并将其命名为CLL／PL。
    转化成DLBCL（Richter 综合征）的特征是大细胞形成片状，这些细胞像副免疫母细胞，但更常见的是中心母细胞或免疫母细胞样的细胞。CLL或许也可以与霍奇金淋巴瘤（HL）有关。这种情况可出现在CLL的背景中有散在的RS细胞，或在某一区域见到经典的HL。

【免疫组化】 瘤细胞表面IgM弱(+)或IgM和IgD弱(+)，CD5、D19、D20弱(+)，CD22弱(+)，CD79a、D23、D43、D11c也弱(+)。并且CD10和cyclinD1（－）；FMC7和CD79b通常(-)或弱(+)。血液中淋巴细胞免疫表型已纳入了一套计分系统，有别于CLL与其他B细胞白血病。Ig可变区无突变的病例呈CD38(+)。在很多病例中表面Ig的抗原特异性是针对自身抗，即自身交叉反应。胞质Ig可见于5％的病例。CD23和Cyclin-D1在鉴别CLL/SLL与套细胞淋巴瘤很有用。但是，部分CLL病例CD23(-)或仅有部分(+)，极少数套细胞淋巴瘤可表达部分CD23，因此，在CD5(+)，CD23（－）的病例中应检查cyclin-D1。有些具有典型CLL形态的病例可出现免疫表型分离，即CD5(－)或CD23(－)，FMC7(+)或CD11c(+)，或表面Ig强(+)，或CD79b(+)。

【遗传学】
〖抗原受体基因〗 存在Ig重链和轻链基因重排。最近的资料提示CLL存在两种独特的重链基因重排：40％～50％的病例不存在重链可变区基因的自身突变，这与幼稚的B细胞一致；而50％～60％的病例存在自身突变，这与经历过生发中心转化的B细胞一致。可变区的突变是随机的，这些随机突变的可变区经常可在CLL病例中发现。
〖细胞遗传学与癌基因〗 用免疫荧光原位杂交（FISH）可以检查出约80％病例存在异常核型。12号染色体出现三倍体的情况可见于20％的病例，13q14基因缺失可达50％的病例。存在12号染色体三倍体的病例多数没有Ig可变区基因的突变，而存在13q14异常的病例常常有突变。11q22～23基因缺失见于20％的病例，在这些病例中发现另一条等位基因存在自身突变。6q21或17q13（p53基因位）基因缺失分别见于5％和10％的病例。t(11；14)和Bcl-1基因重排也有报道，但大多数情况见于白血病型套细胞淋巴瘤。

【细胞起源】 推测多数CLL病例可能起源于循环中的CD5、CD23、IgM和IgD(+)的幼稚B细胞，这种细胞可见于外周血，初级滤泡和滤泡套区。提示这些细胞是未被致敏的CD5和IgM(+)的B细胞，这些细胞也可能是记忆B细胞。

【预后和预测因素】 CLL具有惰性的临床过程，但治愈不易。嘌呤类（如fludarabine）能维持疾病胶解。最近的一项研究显示，SLL的5年总体实际生存率是51％，无瘤生存率为25％。总体中位生存率是7年，临床分期制Rai（Ⅱ-IV）和Binet（Ⅱ-C）是生存率的最好指标。CLL/PL和弥漫性骨髓受累的病例预后较差。快速淋巴细胞倍增时间（＜12个月＝是A期CLL预后差的指标。染色体异常和免疫表型也是预后参数。12号染色体三倍体与非典型的形态改变和侵袭性的临床过程有关。13q14异常与较长生存率有关。具有Ig重链可变区突变的病例比原始（germline）重链基因型的预后好些（平均生存率为7年和3年）。另外，CD38(+)病例的预后较差。11q22～23缺失的病例有广泛淋巴结肿大，预后较差，TP53异常的病例预后较差。转化成高恶性淋巴瘤（Richter综合征）的情况见于3.5％的病例，通常是DLBCL（3％），但是类似于HL的病例也有0.5%，特别是鉴于嘌呤类药物治疗的病例。分子遗传学分析显示，在50％病例中，侵袭性淋巴瘤是由原发肿瘤克隆性转化而来，而在另一部分病例中，侵袭性淋巴瘤可能来自第2个无关的肿瘤。

【变异型：μ重链病】
μ重链病常与CLL相似的肿瘤有关，这种肿瘤产生无可变区的μ重链（也见于浆细胞肿瘤）。骨髓可见特征性的空泡变性的浆细胞，并混有小圆淋巴细胞。本病见于成人，肝、脾肿大，浅表淋巴结不大，临床过程缓慢。

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