遗传性肿瘤综合征 - 外科病理 >> 皮肤

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遗传性肿瘤综合征

开放分类：

▲家族性皮肤黑色素瘤 (familial cutaneous melanoma)

【定义】

家族性皮肤黑色素瘤指家族同系血亲三代以内至少有2人患黑色素瘤，其遗传易感性由CDKN2A和CDK4的胚系突变所致。

【临床特点和肿瘤性疾病谱】

〖皮肤黑色素瘤(CM) 〗

家族性黑色素瘤的特点是家族内同系血亲中有多例黑色素瘤。散发病例如果表现为多发性原发黑色素或发病年龄早，也应疑及有潜在的遗传易感性。

〖胰腺癌〗

文献报道CDKN2A家族发生胰腺癌的危险性升高。

〖乳腺癌〗

文献报道意大利和瑞士的两个家族均伴有乳腺癌。

〖神经系统肿瘤〗

文献报道过少数家族几代以内都有黑色素瘤和神经系统肿瘤发生，由于第一个被发现的家族表现为大脑星形细胞瘤，因此命名为黑色素瘤—星形细胞瘤综合征。

〖眼色素膜黑色素瘤(UM) 〗

某些黑色素瘤易感家族中一些成员患有眼色素膜和／或皮肤黑色素瘤。近来，在一个黑色素瘤易感家族中首次发现有CDKN2A胚系突变，其中一个携带者患有UM，另一个携带者患有CM。

色素痣：总数(TN)，临床非典型性(AN)，组织学非典型性(DN) 。

痣的表型是黑色素瘤的主要危险因素，但是否为黑色素瘤发展过程中的前驱病变尚不清楚。有一些证据提示黑色素瘤和痣的数目与特定的遗传因素有关。CDKN2A似乎不是“痣”的易感基因，因为这种表型仅见于50％具有CDKN2A基因突变并发生黑色素瘤的患者；而且对澳大利亚双胞胎进行的一项研究报道，CDKN2A连锁基因只对扁平痣有影响，对隆起性或非典型性痣却没有影响。北美和法国的黑色素瘤易感家族显示，痣的表型 (TN，AN和DN)可以影响CDKN2A的外显性，北美病例还显示DN对非CDKN2A突变携带者的效应比对CDKN2A突变携带者强。着色性干皮病(xeroderma　pigmentosum)

【定义】

着色性干皮病(XP)是一种常染色体隐性遗传病，表现为日光过敏、恐光症、早发性雀斑以及随后在日光照射部位皮肤发生肿瘤性病变，患者细胞对紫外线和一些化学物质过敏，伴有DNA损伤修复缺陷，有些患者有进行性神经变性。XP综合征在遗传学上具有异质性，患者有DNA核苷酸切除修复(NER)障碍，其7个NER基因中有一个出现异常，而变异型XP患者的NER基因正常，多聚酶基因有异常。

【临床特点】

病变位于皮肤、眼或神经系统。日光照射部位癌的发生率明显升高。

〖皮肤〗

约一半XP患者有小剂量紫外线照射导致的急性晒伤反应史，其他患者表现为日晒后正常变黑而无过度晒伤。所有患者在日光照射部位皮肤均可见大量雀斑样色斑。

皮肤症状开始出现的平均年龄为1～2岁，反复日光照射导致皮肤干燥、呈羊皮纸样伴色素沉着，故而称之为着色性干皮病。患者很年轻时就可以出现癌前病变日光性角化病。

〖眼〗

眼的异常几乎与皮肤异常一样常见，临床上主要见于受紫外线照射的眼的前部结构。常有恐光症，可伴显著结膜充血。

眼睛持续接受紫外线照射可以引起严重的角膜炎，导致角膜混浊和血管化。眼睑出现睫毛脱落和皮肤萎缩，导致睑外翻或睑内翻，严重病例眼睑可以完全消失。结膜可以出现炎症性包块或乳头状瘤。基底细胞癌、鳞状细胞癌以及黑色素瘤在眼睛接受日光照射部位较常见。

〖神经系统〗

约30％的病例有神经系统的异常，发病年龄可以早至婴儿期 (De-Sanctis Cacchione综合征)，也可迟达一、二十岁，神经系统异常可以较轻(如孤立性反射减弱)，也可以很重，表现为进行性智力减退、感觉神经性耳聋(始于高频听力丧失)、肌强直或癫痫。在临床工作中，深部腱反射和常规听力检测常可以作为XP相关性神经病变的筛查方法。对㈩现神经症状的患者进行尸体解剖，发现其主要的神经病理表现为神经元丢失(或缺如)，病变主要位于大脑和小脑。

〖恶性肿瘤〗

20岁以下的XP患者发生皮肤癌(基底细胞癌、鳞状细胞癌或黑色素瘤)的危险性增加1000倍。多发性原发性皮肤癌很常见，发生于XP患者的非黑色素瘤性皮肤癌的平均发病年龄为8岁，比普通人群低50岁，提示DNA修复对正常人防止皮肤癌的发生非常重要。眼前部和口腔癌的发生率也大大提高，尤其是唇和舌的鳞状细胞癌，这些部位也被认为是日光暴露部位。

少数XP患者伴有脑(肉瘤和髓母细胞瘤)、中枢神经系统(脊髓星形细胞瘤)、肺、子宫、乳腺、胰腺、胃、肾和睾丸肿瘤以及白血病。总体看来，这些报道提示内脏肿瘤的发病率比正常人高约10-20倍。

【诊断】

XP患者没有恒定的常规临床试验室异常。诊断依靠临床特点，并用紫外线损伤引发的细胞超敏试验来证实经典型XP所具有核苷酸切除修复缺陷。痣样基底细胞癌(Gorlin)综合征(naevoid basal cell carcinoma [Gorlin]syndrome)

【定义】

痣样基底细胞癌综合征(NBCCS)是由PTCH基因胚系突变引起的遗传性皮肤病，特点是出现多发性皮肤基底细胞癌和表皮囊肿、颌骨牙源性角化囊肿以及掌跖点状凹陷、硬膜襞钙化、多种肿瘤或错构瘤(卵巢纤维瘤，髓母细胞瘤、肠系膜淋巴囊肿、胚胎性横纹肌瘤等)以及多种发育畸形(肋骨和脊柱畸形、先天性翼状肩胛畸形、头围大、唇和／或腭裂、骨皮质缺损及其他病变)。

【临床特点】

虽然该综合征的病变部位多变，但最稳定的表现是牙源性角化囊肿和大量基底细胞癌，其中只有一小部分肿瘤具有侵袭性。

〖颅骨〗

头大(成年人头围大于60cm)，50％的患者表现为相对巨头(枕额周径超过第95百分位点值)。轻度突颌，表现为“下唇前噘”，见于35％的患者。

〖基底细胞癌〗

基底细胞癌的发病年龄可早至2岁，尤其好发于项部，多数常在青春期到35岁之间开始增生。基底细胞癌的发生似乎与日光照射程度有关。基底细胞癌数目从少量到上千个不等，直径1-10mm，颜色从珍珠白到肉色到浅棕色都有，可以被误为皮赘或痣，最常累及面部和上胸部。可以进一步具有侵袭性和发生局部浸润，病变体积增大、形成溃疡、出血和结痂提示有浸润。放疗可以导致基底细胞癌增生并在数年后发生浸润。

〖粟粒疹〗

30％-50％的患者表现为基底细胞癌与小的角质囊肿(粟粒疹)混杂，35％-50％的白人患者肢体和躯干可见体积较大的多发性表皮囊肿，约40％的病例有多发性睑结膜囊肿。

〖点状凹陷〗

表现为位于手掌的小凹坑(1-2mm)，少数位于足底，一般无症状，见于65％-80％的患者。

〖角质囊肿性牙源性肿瘤〗

其特点是从7岁以后开始出现多发性(平均为6个，范围从1-30个)牙源性角化囊肿，现称为角质囊肿性牙源性肿瘤。病变位于上颌或下颌，以下颌更为常见。总体发生率为65％。可以导致牙明显移位，但很少引起骨折。术后非常容易复发(复发率超过60％)。

〖髓母细胞瘤〗

这种胚胎性肿瘤见于3％-5％的NBCCS患者，一般出现于2岁以内，而普通人群则发生于7～8岁。由于NBCCS患者的髓母细胞瘤㈩现早(平均年龄为2.5岁)，因此如果儿童发生这种肿瘤，尤其是5岁以下的小儿患者，应该仔细检查有无综合征表现。髓母细胞瘤放疗后可以导致放疔部位出现很多浸润性基底细胞癌(从颈背部到脊柱基底部)。

〖纤维瘤〗

心脏纤维瘤见于3％的患者，但是只有5％的心脏纤维瘤患者是NBCCS。患者出现症状的时间不一，从刚出生到60岁都有，多数为偶然发现。卵巢纤维瘤见于2％的患者，伴发于NBCCS的卵巢纤维瘤常为双侧性(75％)。

肾脏畸形和由于促性腺激素分泌不足导致的性腺机能减退比较少见，见于约5％的患者。Corlin曾回顾过伴发胚胎性横纹肌瘤的病例。

【影像学】

大脑镰层状钙化见于55％-95％的患者(正常为5％)，小脑幕钙化见于20％-40％的患者，岩床韧带钙化见于20％的患者，鞍隔钙化见于60％～80％的患者，在X线片上表现为蝶鞍发生了桥接，即前床突和后床突似乎发生了融合。

牙源性角化囊肿从7N8岁开始出现，从青春期以后数目增多，发病高峰期在10-30岁。囊肿可以导致牙齿移位，可以浸润副鼻窦和下颌骨，从磨牙支蔓延到喙突。

45％～60％的患者有肋骨融合、外翻、发育不全或分叉，脊柱后侧突见于25％-40％的患者，颈椎或胸椎隐性脊柱裂见于60％的患者，翼状肩胛骨和／或异常窄垂肩见于10％-40％的患者。约40％患者受累的其他病变有颈椎或上胸椎融合，半脊柱畸形以及骶骨腰椎化。漏斗胸见于约15％～25％的患者。

小的假性骨囊肿见于30％的患者，病变位于指／趾骨、掌跖骨、腕骨和跗骨、长骨、骨盆以及颅盖骨，颅盖骨受累给人的印象可能是髓母细胞瘤播散所致。火焰征在组织学上表现为由纤维结缔组织、神经和血管组成的错构瘤。手指和头皮的皮下组织钙化很少见。硬化性骨病变偶有报道。卵巢纤维瘤见于约25％的女性患者，为双侧性，常伴钙化，有时在中间融合。可以用超声波进行围生期诊断。

【预后和预测因素】

NBCCS患者一生中不断有新的角质囊肿性牙源性肿瘤(牙源性角化囊肿)和基底细胞癌发生，防止日晒可以减少皮肤癌的发生，髓母细胞瘤出现于4岁以前，卵巢纤维瘤发生于青春期后。

要尽可能避免放射治疗，因为放疗区基底细胞癌的发生率很高。Cowden综合征(Cowden syndrome)

【定义】

Cowden综合征(CS)是一种常染色体显性遗传病，伴有年龄相关的外显性和多变的表现型，特点是出现起于各胚层的多发性错构瘤，伴有发生多器官系统良恶性肿瘤的高度危险性，如皮肤、乳腺和甲状腺。这种综合征在1963年由Lloyd和Dennis首先报道，由位于10q23上的肿瘤抑制基因PTEN发生胚系突变所致。

【发病率】

自从确认CS的相关基因PTEN后，发现CS的发病率为1／200000，这个发病率可能偏低，因为CS的表现型多变，常常只有细微的皮肤改变，因而较难识别。虽然散发性和遗传性病例的确切比例不清，既往以及目前观察的现象提示其中40％-60％为家族性病例。

【临床特点】

CS的典型表现是多发性错构瘤综合征，伴有发生乳腺癌和甲状腺癌的高危性。虽然文献报道的发病年龄从4-75岁不等，一般出现于10-30岁，约90％的CN患者可能在20岁以前出现一种表现型，99％的患者在30岁以前至少会出现黏膜皮肤病变。CN的特点是发生错构瘤，出现多器官系统良恶性肿瘤，包括皮肤、软组织、乳腺、甲状腺、胃肠道、泌尿生殖道以及中枢神经系统。最常见的病变是外毛根鞘瘤(90％-100％)，乳腺纤维腺瘤(70％)，甲状腺腺瘤(40％-60％)，多结节性甲状腺肿(40％-60％)以及多发性胃肠道息肉(35％-40％)。巨头(大头)见于35％-40％的病例，乳腺恶性肿瘤见于25％-50％的女性CS患者，甲状腺恶性肿瘤(常为滤泡癌)见于3％-10％的CS患者，子宫恶性肿瘤见于3％-6％患者。最常见的乳腺恶性肿瘤是导管癌，其中1／3为双侧性，CS患者诊断乳腺癌的平均年龄比散发性乳腺癌低10岁，男性乳腺癌也有，但发生率不清楚。有助于区别CS与其他乳腺癌易感性综合征的特点是，CS患者在发生乳腺癌之前常有其他良性乳腺疾病存在。CS患者还可发生很多其他内脏恶性肿瘤，但尚不清楚那些肿瘤是否为这个综合征的一部分，或者仅仅是一种巧合。Bannayan-Rilay-Ruvalcaba综合征 (Bannayan-Rilay-Ruvaleaba syndrome，; w8 |( T2 M- Y) {6 Q: n7 O+ OBRRS)

本病发生于儿童，特点是表现为先天性巨头、累及皮肤和内脏的多发性脂肪瘤病和血管瘤病、肠错构瘤性息肉以及阴茎色素性病变，在临床上与CS有部分重叠。

【诊断标准】

国际Cowden协会在1996年首次提出了一套诊断操作指标。由于有了新的数据，该协会在2000年对指标进行了修订，这套方案也被美国NCCN采纳。

【皮肤和黏膜病变】

皮肤病变是CS最重要的特征，因为每一个患者都会出现，并且常常先于其他内脏病变出现。面部丘疹是最常见的病变(85％N90％)，主要位于口周，有时蔓延至鼻周，组织病理学上，这些丘疹表现为非特异性疣状棘皮瘤、外毛根鞘瘤、毛囊周纤维瘤或表现出介于外毛根鞘瘤、翻转性毛囊角化病和毛囊漏斗部肿瘤之间的一些特点。虽然这些病变内并不总能发现有人乳头瘤病毒，但有些专家认为发生于CS的外毛根鞘瘤其实是伴有外毛根鞘分化的寻常疣。位于四肢伸侧面的肢端疣状角化过度见于约20％-30％的患者，组织病理学上表现为疣样，有显著的致密正常角化，颗粒层增厚以及棘层增生，有些病例伴有外毛根鞘分化。80％以上的病例有口腔黏膜受累，病变融合形成的圆石样特点见于40％的患者，组织病理学上，这些病变由无细胞的胶原纤维构成，形成显著的漩涡样结构。伴有外毛根鞘瘤样组织病理学特点的黏膜丘疹和结节也很常见，沟舌也是另一个常见表现。黏膜皮肤的病变一般为多灶性，可以蔓延至口咽、喉、舌，甚至鼻腔黏膜。

文献报道过的见于CS患者的其他皮肤病变有脂肪瘤、血管脂肪瘤、多发性硬化性纤维瘤、鳞状细胞癌、黑色素瘤、基底细胞癌、Merkel细胞癌、血管瘤、黄色瘤、白癜风、神经瘤、大汗腺性汗囊瘤、咖啡牛奶斑、口周和肢端雀斑以及黑棘皮病。Carney综合征(Carney　complex)

【定义】

Carney综合征(CNC)是一种雀斑病—多发性神经内分泌肿瘤综合征，至少由两种不同的突变引起，特点是表现为多发性常较独特的肿瘤，包括黏液瘤和神经鞘瘤、内分泌疾病以及皮肤色素性病变。

【流行病学】

Carney综合征是一种不常见的疾病，以常染色体显性方式遗传，目前已经发现超过65个家族中的350名患者。

本病外显率高，但表现型非常多样。患者可以出现皮肤、心脏或内分泌疾病，常常等到多发性病变出现以后才能得到诊断。

【部位】

最常受累的器官是皮肤(75％)、心脏(50％)和肾上腺(25％)。

【临床特点】

CNC的皮肤表现常常引人注目。患者有多发性扁平色素性病变，既可以是伴有黑色素沉着增多的色斑，也可以是伴有黑色素细胞数目增多的雀斑。蓝痣是该综合征的另一个标志，光镜下很多病变显示痣细胞呈上皮样细胞的特点。色素性病变也常见于患者黏膜表面，如嘴唇、口腔、结膜和生殖器黏膜。也有一些患者没有皮肤颜色的改变。本病另一个高度特异的皮肤表现是黏液瘤，尤其是那些累及眼睑和外耳道者，组织学上，这种良性肿瘤的特点是可见花边样上皮索条。

CNC最令人关注的系统性病变是心脏黏液瘤。CNC相关的黏液瘤与散发性心脏黏液瘤有很重要的不同之处，更有可能是家族性、多发性病变，发病年龄较轻，常累及心室，易复发。复发性心脏黏液瘤需要多次手术切除，可以诱发术后心率失常并使死亡率升高。

CNC最常见的神经内分泌异常是原发性色素性结节性肾上腺疾病，这是一种罕见的非ACTH依赖性Cushing综合征(25％)，肾上腺表现为双侧性色素性小结节，结节之间的皮质萎缩。Cushing的第一位患者Minnie C．可能就患有CNC395。肢端肥大症和甲状腺肿瘤各见于10％的患者。约1／3的男性患者有睾丸的大细胞性钙化性支持细胞瘤，常为双侧性，有时导致性早熟。

其他两种虽不常见、但对CNC有提示作用的肿瘤是胃肠道、交感神经链和皮肤的砂粒体性黑色素性神经鞘瘤(20％)和黏液性乳腺纤维腺瘤(25％的女性患者)。

【诊断步骤】

上皮样蓝痣和黏液瘤(后者有时伴有特征性上皮成分)可以通过皮肤活检而发现，对CNC的诊断有提示作用。如果检查Cushing综合征时发现ACTH水平很低或检测不出，而肾上腺又没有肿瘤，则应考虑到存在原发性色素性结节性肾上腺疾病的可能，要对患者进行有关CNC的检查，尤其是当患者较年轻或伴有多发性色素性皮肤斑点或团块时，超声心动图检查尤其重要。

【鉴别诊断】

当出现多发性色素性病变，应考虑到LEOP-ARD综合征的可能，但该综合征不伴黏液瘤，系统表现更变化无常。CNC的黏膜色素沉着与P-J综合征非常相似，但肠道息肉不是CNC常见疾病中的成员。

【预后和预测因素】

预后取决于心脏黏液瘤的发现，这是CNC患者最重要的疾病。22例死于心脏疾病(由黏液瘤导致的心衰、黏液瘤栓子或心率失常)的CNC患者平均年龄为31岁。心脏黏液瘤的及时诊断需要大家意识到色素性皮肤斑点、皮肤肿瘤、原发性色素性结节性肾上腺疾病以及砂粒体性黑色素性神经鞘瘤的潜在重要性，伴有CNC提示性病变的患者应该建议其作全面的医学检查以及超声心动图，对CNC患者的一级亲属也应提出同样的建议。

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