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慢性骨髓增殖性疾病
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【定义及特点】5 ?. I6 v/ N+ O7 i8 A5 t9 C6 c- g: \: }. c2 Z' Z6 f; m4 Z/ j) y, u* Y4 G7 i
慢性骨髓增殖性疾病（CMPD）是以骨髓一系或多系髓系（粒、红、巨核）细胞增殖为特征的克隆性造血干细胞疾病。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }与骨髓增生异常综合征（MDS）所见无效造血相反，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D增殖的细胞分化成熟相对正常，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D呈现有效造血，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D导致外周血粒细胞、红细胞和/或血小板增多。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }常见肝脾肿大是由于脾或肝扣留了过多的血细胞、髓外造血、白血病细胞浸润或以上多因素所致。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }
尽管临床起病缓慢，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D但所有的CMPD都经过克隆性演变并逐步进展到终末期——骨髓纤维化、无效造血或转为急性变而出现骨髓衰竭。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }虽然临床、实验室和形态学随疾病的进展而变化，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D但细胞遗传学或分子遗传学克隆性演变尤其值得注意，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D它通常提示加速期或急性变的发作。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }若外周血或骨髓原始细胞比例持续增多也提示疾病恶化。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }外周血或骨髓原始细胞10%～19%为加速期，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D≥20%为急性变。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }
骨髓增殖性疾病鉴别困难是由于几种特定疾病之间的临床、实验室和形态学表现常常重叠。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }白细胞增多、血小板增多、过多的巨核细胞增生、骨髓纤维化和肝脾肿大几乎可见于每一种骨髓增殖性疾病，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D有时很难鉴别。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }如果有特征性的形态学和临床表现，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D再结合BCR/ABL融合基因阳性，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D诊断慢性粒细胞白血病也并不困难。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }然而，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D虽然已有很多重现性染色体异常的报告，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D但目前其他几种CMPD疾病还没有找到特异性的染色体及分子标记。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }只要对有特征性的临床、实验室和形态学表现做综合分析，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D大多数CMPD仍然是可以诊断和分型的。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }
【发病率/流行病学】5 ?. I6 v/ N+ O7 i8 A5 t9 C6 c- g: \: }. c2 Z' Z6 f; m4 Z/ j) y, u* Y4 G7 i
CMPD主要见于成人，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D发病高峰常在50～70岁，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D年发病率为6～9/10万。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }慢性粒细胞白血病(CML)的地域分布似乎无明显差别，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D但是其他类型的CMPD的发病人群和地域分布是有明显差别的，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D来自欧洲和北美的资料表明，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D真性红细胞增多症和原发性血小板增多症在欧洲大陆的发病率相似，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D但在亚洲则远不如欧洲常见。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }
【发病机制】5 ?. I6 v/ N+ O7 i8 A5 t9 C6 c- g: \: }. c2 Z' Z6 f; m4 Z/ j) y, u* Y4 G7 i
CMPD的主要临床与病理学表现是由于髓系祖细胞的增殖失调与扩增（expansion），; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D导致外周血成熟粒细胞、红细胞和/或血小板数量增多。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }大多数CMPD引发骨髓增殖进程的遗传学异常发生于造血干细胞阶段，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D这种异常可能是把增殖的优势给予某一系或所有髓系。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }但是，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D除所有髓系细胞外，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D有些病例，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( DB细胞和T细胞也来自该肿瘤性克隆。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }
虽然大多数CMPD还未找到特异性染色体异常或引发疾病的事件，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D但酪氨酸激酶信号传导途径的激活与其发病有关。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }例如，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( DCML的Ph染色导致杂交基因——BCR/ABL融合基因的形成，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D它包括9号染色体ABL位点的基因易位到22号染色体，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D与其BCR基因序列并列（融合）。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }正常ABL基因编码非受体酪氨酸激酶对信号传导和调节细胞生长有重要作用。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }ABL与BCR基因序列融合导致酪氨酸激酶活性增强，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D使酪氨酸过度磷酸化。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }用BCR/ABL cDNA转染的造血细胞系在体外出现生长因子非依赖性增殖。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }在体内则形成肿瘤。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }用BCR/ABL cDNA转染干细胞移植于小鼠可发生CML样综合征，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D伴中性粒细胞增殖和脾肿大。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }剔除酪氨酸激酶或其他融合蛋白的关键域可消除这些转化的影响。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }因此，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( DBCR/ABL蛋白对转化是必须而充分的。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }另外，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D该蛋白导致MYC和BCL-2的转录增加，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D阻止白血病细胞凋亡。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }因此，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D肿瘤性克隆的扩增不仅能使肿瘤细胞增殖加快，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D还可使肿瘤细胞生存延长。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }
其他CMPD的发病机制也与酪氨酸激酶依赖的信号传导途径的异常激活有关。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }如真性红细胞增多症的红系祖细胞对很多生长因子，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D包括胰岛素样生长因子1（IGF-1）高度敏感。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }IGF-1受体（酪氨酸激酶受体家族成员）在PV的红系祖细胞中是高度磷酸化的。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }这样可使很多途径如RAS异常激活。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }另外，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D与CML一样，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( DPV也有阻断凋亡的基因转录增加。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }类似的分子机制是否存在于其他CMPD仍不清楚，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D但其存在的证据不断增多，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D导致任何一种CMPD(包括CML)进展的事件目前了解得还不够。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }
各种类型的CMPD重叠的重要骨髓组织学表现之一是骨髓纤维化，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D虽然网状纤维和/或胶原纤维增生是慢性特发性骨髓纤维化的纤维化期标志，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D但也可能是由其他类型CMPD进展所致，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D有时难以明确诊断。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }对于CMPD来说，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D此种纤维化是继发表现。9 ~7 l6 E, n4 t, m4 @) J- z0 \; }其纤维母细胞不是肿瘤性克隆，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D而很可能是由于若干细胞因子和生长因子异常产生和释放引起的，; y/ ~0 e3 P8 _/ E1 h3 B. X( D如由巨核细胞和其他骨髓细胞产生的血小板衍生的生长因子和转化生长因子β（TFG
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