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腺癌

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【定义】

具有腺样分化或有黏液产生，表现为腺泡样、乳头样、细支气管肺泡样，具有黏液形成的实性巢或以这些形式混合生长的恶性上皮性肿瘤。

亚型

胎儿性腺癌

黏液性(胶样)癌

黏液性囊腺癌

印戒细胞腺癌

透明细胞腺癌

【流行病学】

在许多国家，腺癌已超过鳞状细胞癌成为肺癌最常见的组织学亚型。尽管多数病例见于吸烟者，但与其他组织类型肺癌相比，它更常见于不吸烟的个体(特别是妇女)。

【影像学】

与其他类型肺癌相比，腺癌是最常见的、小于4．0cm的周围型结节。腺癌很少位于中央，表现为肺门或肺门周围的肿块，很少有空洞。胸膜或胸壁累及大约15％的病例，比其他类型肺癌更常见。肺门累及比其他类型肺癌少见。

在放射学上可识别的小的周围型肺癌中，腺癌占大部分。CT扫描显示腺癌通常与其他组织类型的肺癌迥然不同。实性结节(实性密度)，毛玻璃不透光(非实性含气)和混合实性／毛玻璃不透光(部分实性，半实性)均可见于腺癌。

CT使用的增加使小的周围型结节识别增多，其中很多被证实为腺癌。腺癌中实性组成部分与毛玻璃成分相比越多，侵袭性生长的可能性就越大，预后也越差。

【细胞学】

细胞学诊断腺癌是基于单个细胞形态和细胞团的结构特点。腺癌细胞可能是单个或排列成三维的桑葚样、腺泡样、假乳头样、伴有纤维血管轴心的真乳头和(或)细胞团片。细胞簇的界限非常清楚。细胞浆多少不等，但通常相对丰富。与鳞状细胞癌相比，具有嗜兰色、更透明的特点。大多数细胞浆呈明显的均匀一致或颗粒状，而另一些因有丰富的小泡而呈泡沫状。单个大的小泡可能很明显，有些病例胞浆膨胀而将细胞核挤压到边缘，形成所谓的印戒样细胞。细胞核常为单一的、偏心的、圆或卵圆形、轮廓相对平滑、核稍有不规则。核染色质在分化好的肿瘤中顷向于细颗粒状、均匀分布，而在分化差的肿瘤中染色质粗而不规则分布或者深染。某些肿瘤核仁明显，具有特征性的从圆而平滑到不规则的单个大核仁。

细胞的多形性反映了组织学分级，最近报道多形性在一定程度上与肿瘤大小有关。Morishita等推断，与其他小的腺癌(侵袭性腺癌)相比，直径小于2cmBAC的细胞相对小、圆或卵圆。

尽管已经提出某些细胞学特征不是其他腺癌而是倾向于BAC的诊断特征，但对BAC的诊断需要全面的组织学判断以除外侵袭性生长。在适当的放射学背景上，可将细胞学特征作为提示黏液性BAC的依据。BAC细胞在支气管肺泡灌洗液中倾向于均匀一致的圆形、平滑、淡染的核和不明显的核仁。BAC特别是在黏液型BAC中，显示均匀一致的细胞簇通常有三维的“聚焦深”的特点，可能是由于丰富的胞浆所致。针吸标本的组织框架可能显示肿瘤细胞沿完整的肺泡间隔表面生长的组织学特征，但这不能排除未送检标本中有侵犯的可能。单个BAC细胞偶尔与散在于涂片中的肺泡巨噬细胞相似，但由于核比巨噬细胞更圆并经常有少量的粘合细胞簇而能被识别开来。

目前在细胞学方面尚未建立不典型腺瘤样增生(AAH)的诊断及其与非黏液性BAC鉴别的依据。早期肺癌行动计划(ELCAP)已经提出关于细胞学的草案，包括提出了当可疑但不能诊断BAC情况下的“不典型细支气管肺泡上皮增生”这一类别。只有可以在切除的标本中证实是AAH或BAC时，才能对病变进行确定诊断。

【大体检查和部位】

肺腺癌可单发或多发，大小不一。大多数肺腺癌表现为六种大体类型之一，这些类型均有相应的放射学表现。

最常见的是周围型肿瘤。可能出现明显的中央灰白色纤维化伴有胸膜皱褶。胸膜下的中央区皱褶常是一个有炭末沉着病的、促结缔组织增生的“V”形纤维化区。侵袭(当组织学上出现时)可能在纤维化区被识别，并可能伴有坏死、空洞和出血。肿瘤边缘可以呈分叶状，或者边界不清伴有卫星的结节。在有邻近非黏液性BAC的小肿瘤中，一些在大体上显示结节实性部分边缘的肺泡结构可能与放射学上显示的不透光毛玻璃病变相一致。一些周围型腺癌因产生丰富的黏液而可能呈胶样。

第二种腺癌类型是中央型或支气管内肿瘤。肿瘤呈斑块或息肉样生长方式，可以保留被覆黏膜。随着支气管腔阻塞程度的增加，远端实质可显示阻塞性的“金色”(脂样)肺炎。

第三种形式是弥漫性肺炎样，肺叶实变，但结构保留，是黏液性BAC典型的形式。

第四种类型由弥漫扩张的肺病变组成。某些病例表现为累及整个肺叫—的弥漫播散的结节(从微小到大)，另一些病例因癌的广泛淋巴道播散而表现为间质性肺炎。

第五种类型的肿瘤容易沿胸膜侵犯和沿脏层胸膜广泛播散，导致模拟恶性间皮瘤的树皮样增厚(假间皮瘤样癌)。

最后一种类型的腺癌可能在纤维化的背景上发展而来，在瘢痕或者弥漫性间质纤维化的基础上发生。腺癌发生于局部瘢痕的很少见，与之相反，在周围型腺癌的中央继发瘢痕的现象却很常见。

【肿瘤扩散和分期】

腺癌最初是沿淋巴道或血行播散。气道播散通常发生在细支气管肺泡癌，而且以肿瘤细胞通过气道播散形成与原发肿瘤分开的病变为特征。气道播散包括累及同一肺叶或同侧和(或)对侧不同肺叶而产生细支气管肺泡癌的多中心性。周围型腺癌偶尔类似间皮瘤沿胸膜表面播散。大约1／5新诊断的腺癌表现出远处转移。脑、骨、肾上腺和肝是最常见的转移部位。在腺癌中，切除后孤立的局部复发灶比其他非小细胞类型少见。

腺癌的分期按照国际TNM系统。

【组织病理学】

混合亚型腺癌。是最常见的亚型，占切除肺腺癌的80％。除了组织亚型的混合外，其分化程度(高分化，中等分化，低分化)和细胞不典型性(轻度，中度，高度)在不同的区域和组织块之间也存在混合。任何一种组织学亚型都可伴有细胞黏附性丧失、单一的肿瘤细胞充填肺泡间隙的成分。

主要的单一组织学类型／亚型是腺泡样、乳头状、细支气管肺泡样和伴有黏液产生的实性腺癌。与混合组织亚型相比，由单一组织亚型组成的腺癌不常见，特别是在大的肿瘤中。腺泡状和乳头状肿瘤可以见到高分化、中等分化和低分化的组织学改变。细支气管肺泡型经常是高分化或中等分化。

腺泡样型的特征是腺泡和腺管，由立方或柱状细胞组成，这些细胞产生黏液、类似于支气管腺或细支气管被覆上皮细胞，包括Clara细胞。

乳头状型的特征是二级或三级乳头状结构取代其下的肺泡结构。可出现坏死和肺侵袭。在完整的肺泡间隙内形成单一乳头状结构的细支气管肺泡癌被排除在这个定义之外。乳头状腺癌被覆的细胞可以是立方或低柱状、黏液或非黏液细胞，一些病例可与甲状腺乳头状癌相似。有证据提示乳头簇缺乏中央纤维血管轴心的微乳头型腺癌可能预后不良。

细支气管肺泡癌(BAC)显示肿瘤细胞沿着尚存的肺泡结构生长，无间质、血管、胸膜侵袭的证据。细支气管肺泡癌常见间隔增宽伴有硬化，特别是在非黏液亚型中。当存在肺泡萎陷同时伴有弹力纤维增多的情况下，区别硬化性BAC与早期侵袭性腺癌可能存在困难。侵袭的特征一般是细胞不典型性明显增加、纤维间质反应和常见腺泡样生长方式。

典型的非黏液性BAC亚型显示Clara细胞和(或) Ⅱ型肺泡细胞的分化。Clara细胞呈柱状，具有胞浆突起，胞浆，嗜酸性。核可能位于细胞顶端。Ⅱ型肺泡细胞立方形或圆顶形，具有细小胞浆内空泡甚至为透明泡沫样胞浆。可见胞核内有亮晕的嗜酸性包含体。对于区分非黏液性BAC的Clara细胞和Ⅱ型肺泡细胞亚型的临床意义不明确。

根据定义，黏液性BAC属低级别，由高柱状细胞组成，组成细胞核位于基底、胞浆淡染，有时似高脚杯状，细胞浆有不等量的黏液，并形成肺泡腔隙周围黏液池。细胞异型性不明显。气道播散是特征性的，原发肿瘤周围有典型的卫星肿瘤形成。广泛实变常见，有时呈一个肺叶或全肺实变。根据惯例，显示这种组织形态的小至几毫米的病变，即可以考虑为黏液性BAC。

少数的BAC由混合性黏液与非黏液细胞组成。黏液与非黏液BAC可能是孤立病变、多中心或实变(肺叶)型，后两者被认为是气道播散所致。大多数孤立性BAC为非黏液亚型。伴有黏液的实性腺癌由片状的多角形细胞组成，这些细胞缺乏腺泡、腺管和乳头结构但常有黏液出现，即每2个高倍视野至少有5个或更多的组织化学黏液染色阳性细胞。鳞状细胞癌和大细胞癌中可见到少量的细胞内黏液产生，但不能被分类为腺癌。

混合组织类型的腺癌是一类由不同的组织亚型混合组成的侵袭性肿瘤。混合组织亚型腺癌的病理诊断应包括组织亚型加上对所识别类型的注释：如“腺癌伴有腺泡、乳头和细支气管肺泡结构”。可有不同程度的间质炎症和纤维化。对小肿瘤(小于2cm)伴有BAC成分的应该进行广泛的组织学检查，寻找侵袭灶，测量纤维瘢痕的大小。必须进行全面检查后，才能诊断局限性非黏液性BAC。对于肿瘤内的非黏液性BAC成分，应注释其侵袭和瘢痕的大小和范围，因为这些指标可能具有预后意义。局部纤维化直径小于5mm的肿瘤(无论有无侵袭)，其5年生存率为100％，与局限性BAC者相同。这种局限性纤维化与非黏液性BAC中常见到的轻度肺泡间隔硬化和弹力纤维增生不同。典型的中央瘢痕表现为肺泡萎陷伴有致密的弹力纤维增生或活跃的纤维母细胞增生；当有侵袭癌出现时，通常可以看到活跃的纤维母细胞增生区和与之相关的不典型的肿瘤细胞。在某些病例，区分伴有陷入的祠‘覆不典型细胞的空隙的弹力纤维硬化与伴有癌侵袭的纤维母细胞增生灶可能很困难。在弥漫性间质纤维化(各种原因引起的)的背景中，有明显的伴有蜂窝样改变的纤维化。然而各种组织类型的肺癌(不仅是腺癌)都可发生在这样的背景中。

可能遇到多灶性侵袭性腺癌。如果可以肯定引；黏液性BAC成分与侵袭性腺癌相连续，则可以做出原发癌的诊断。分离的原发性腺癌应该与邻近主瘤的卫星病灶相区别。如果各肿瘤之间组织学不相似则支持分别的原发性肿瘤的诊断。多中心性的肯定诊断需要证实肿瘤之间的分子／遗传学差异，但这种研究多半不可行。确定一个肿瘤是分离的原发肿瘤还是肺内的转移瘤对于临床分期有意义。

胎儿型腺癌(fetal adenocarcinoma)

【同义词：】

高分化胎儿腺癌，胎儿型肺腺癌，类似胎儿肺的肺内胚层瘤。这是一类有特征性的腺癌亚型，由类似胎儿肺小管、富于糖原、无纤毛细胞组成的小管而形成的腺样结构。核下和核上糖原空泡使肿瘤呈子宫内膜样形态。常见由伴有丰富嗜酸性和细颗粒状胞浆的多角形细胞组成的圆形桑葚体(与子宫内膜腺癌的鳞状桑葚相以)。有些病例表现为透明细胞型。少数胎儿性腺癌伴有其他组织类型肺癌，包括其他腺癌亚型。大多数胎儿性腺癌分化好。Nakatani等最近描述了一例低分化胎儿性腺癌亚型。当胎儿性腺癌伴有肉瘤样原始胚基间质时，则肿瘤瘤应被分类为肺母细胞瘤。

黏液性(胶样)腺癌(mucinou[“colloid”]adenocarcinoma)

黏液性(胶样)腺癌与胃肠道相同名称的肿瘤一样，具有分隔的含有黏液的肿瘤性上皮岛。这些病例中的上皮可能分化特别好，有时肿瘤细胞漂浮在黏液池之中。

黏液性囊腺癌(mucinous cystadenocarcinoms)

一种有部分纤维组织被膜的局限性肿瘤。中间是伴有粘液池的囊性变区，肿瘤性的粘液是皮沿着肺泡壁生长。

印戒细胞性腺癌(signet ring adenocarcinoma)

肺的印戒细胞性腺癌通常是与其他组织亚型腺癌有关的局灶形式。排除转移特别是来自胃肠道的转移非常重要。

透明细胞性腺癌(clear cell adenocarcinoma)

局灶性是其最常见的形态学特征，少数情况下可能是肿瘤的主要成分(透明细胞癌)，它可发生于任何腺癌的主要类型中。在这样的病例中，转移性肾细胞癌是要重点考虑对象。

〖免疫组织化学〗

腺癌的免疫组织化学特征根据其组织亚型和分化程度而有所不同。上皮性标记的表达(AE1／AE3， CAM5．2,EMA和CEA)是典型的。CK7比CK20的表达频率较高。7TF—1经常表达，特别是在分化好的肿瘤中TTF—1阳性的病例甲状腺球蛋白阴性可帮助排除甲状腺癌。表面活性物质载体蛋白染色阳性比TTF—1少见，但由于存在周围肺转移性肿瘤细胞对表面活性物质吸收的可能性，而使其判断出坝困难。黏液性肿瘤特别是黏液性BAC可能是具有代表性的一个例外，即TTF—1阴性，CK20阳性表达比CK7更常见。

【鉴别诊断】

鉴别诊断包括转移性腺癌、间皮瘤、AAH和瘢痕及机化性肺泡损伤的反应性不典型肺泡细胞。

转移性腺癌患者通常有原发癌的病史及肺内出现的多发病灶。获得原发癌的组织切片与肺的病变相比较具有重要参考价值。如果肺的病变是孤立的、分化介于原发和转移癌之间，则诊断可能会更困难。组织学亚型异质性的出现是肺腺癌的特征，这个特征在鉴别肺原发和转移性腺癌时可能会有帮助，因为后者更倾向于一致性。出现BAC成分更倾向于原发性肺腺癌。然而一些转移性腺癌少数情况下可能沿肺泡间隔播散与细支气管肺泡癌相似。

肺腺癌通常显示向Ⅱ型肺泡细胞或Clara细胞分化而表达这些细胞的标记。60％以上的肺腺癌表达表面活性物质蛋白(SP—A，pro—SP-B，pro-SP-C)。甲状腺转录因子—1(7TF—1)是一种在肺的表面活性蛋白表达过和中起重要作用的转录因子，在75％以上的肺腺癌中表达。转移性腺癌(不包括甲状腺来源的癌)TTF—1表达阴性。黏液染色阴性和甲状腺球蛋白阳性能够帮助区分肺腺癌和转移性甲状腺癌。这个主题将在下面转移章节中做更详细的讨论。

CK7和CK20在鉴别原发或转移性肺腺癌中也可能有帮助。大多数肺腺癌的免疫表型是CK7阳性、CIC20阴性；黏液性BAC则例外，它通常是CK20阳性而TTF—1阴性。区分黏液性BAC与结肠转移性腺癌(后者也是典型的CK20阳性)时CDX2同源框基因染色阳性是有帮助的。前列腺特异性抗原、前列腺酸性磷酸酶和大囊泡疾病液体蛋白15可以分别用于鉴别转移性前列腺和乳腺来源的腺癌。

在鉴别肺腺癌和上皮样恶性间皮瘤时应参考临床、大体和显微镜及免疫组化和(或)电镜分析结果。这部分内容在胸膜的章节中介绍。经典检查项目应包括黏液染色、广谱CK和至少2种一般腺癌的标记(如CEA、CDl5和MOC31)、1种特异性肺腺癌标记(TTF—1)和2种间皮瘤标记(如calretinin、CK5／6)。电镜检查时，恶性间皮瘤比肺腺癌的微绒毛更细长。恶性间皮瘤微绒毛长度与直径的比例常常超过10。

区分小的黏液性BAC与AAH可能出现困难。没有单一的标准能肯定将二者区分开来，必须参照多种特征。非黏液性细支气管肺泡癌大小一般>5mm，伴有明显的细胞分层(stratification)、细胞密度高及明显的核重叠、核染色质粗及出现核仁、细胞变成拥挤的柱状和微乳头簇。

AHH通常显示不多于一个的上述特征。肺泡细胞明显的异型性可能出现在邻近肺瘢痕和机化性肺泡损伤的区域。在后一种情况下，肺炎或先前化疗或放疗病史很有帮助。出现异质性化生细胞(包括纤毛细胞)和相对缺乏细胞拥挤及细胞单一性(常见于腺癌)很重要。

在纤维化病变(如普通间质性肺炎)中出现的显著的细支气管化生可能与腺癌混淆。出现乳头或浸润性生长及丰富的细胞内黏液倾向于腺癌。

【分级】

组织学分级是对肿瘤分化的质量评估，也是病理报告的重要组成部分。肺腺癌分级的组织学依据包括肿瘤与正常肺组织结构相似的程度和细胞不典型性。每个依据的分量都应该考虑。

一般应用有代表性的3级分法。高分化(1级)、中等分化(2级)、低分化(3级)用于腺泡状癌和乳头状腺癌。细支气管肺泡癌实质上总是高分化或中等分化的，而实性腺癌是低分化的。如果在一个肿瘤中有多于一个级别的分化证据，应该将最差的分化成分作为组织学分级标准。

【组织发生】

肺腺癌细胞起源尚未明确，原因如下：气道被覆上皮细胞类型的多样性，肺腺癌在肿瘤进展过程中经历表型转换的倾向，以及在不同甚至同在少量其他非小细胞癌发生的重要变化是HER2／Neu和COX-2基因的过表达。

【预后和预测因素】

〖放射学的特点〗

CT扫描中具有毛玻璃样成分的病变，切除后发现有：1)不典型腺瘤样增生，病变可能很小，也可能较大；2)细支气管肺泡癌；3)伴有BAC的混合性腺癌和其他类型。Kodama等提出毛玻璃样成分与细支气管肺泡癌的组织学标本相关。

日本1993年开始做的CT扫描显示结节病变的患者中长期生存与毛玻璃样半透明有关。所有这些研究提示具有一个大的、毛玻璃样成分的肿瘤比实性成分肿瘤患者的预后好，其长期生存率达100％。Suzuki报道69例这样亚实性结节的肺癌中均没有淋巴结转移，并且在中位随访时间35个月时均存活。Takashima等发现支气管造影中出现气泡是一个独立的预后指标。

〖组织病理学标准〗

组织学分级具有预后意义。一般说来，低分化腺癌比高分化和中等分化的肿瘤更容易局部复发和淋巴结转移。然而组织学分级对周围型T1腺癌的预后意义不大。乳头状类型，包括微乳头状类型倾向于表示预后差。

与预后差相关的组织学参数包括高的组织学级别和血管侵犯。核分裂增加，淋巴细胞浸润相对少和广泛的肿瘤坏死也被认为是可信的预后差的指标。

与分期相关的组织学评估(包括胸膜侵犯、切缘的评估、淋巴结评估、寻找肺内转移)均非常重要，对每个病例都要仔细评定。

诊断细支气管肺泡性腺癌(BAC)应限制在无胸膜、血管和间质浸润的病例。在某些研究系列，此条件适用于达20％切除的腺癌。局限性切除的BAC的5年生存率达100％。近来的研究提示，肿瘤组织学表现为以BAC为主要类型的腺癌、其直径≤3cm或p-T1(无论有否侵袭)而且中心瘢痕小于0．5cm的肿瘤预后都很好。近30％切除的肺腺癌可能属于这个范畴。

在Maeshima等的研究中显示BAC类型、无中央促结缔组织增生反应的小腺癌(直径小于2cm)，其10年生存率为100％。在小腺癌中间质反应有重要的预后意义。中心瘢痕直径小于0．5cm的病例(即使出现局部间质侵袭)，其预后也很好。

根据包括以上这些放射学研究数据和其他最近的研究提出对小的(<2cm，CT表现良好，进行全部组织学切片的肿瘤)非侵袭性的周围型、缺乏活跃的中心纤维化的肿瘤进行局部切除(即楔形切除)可能是合理的治疗方法。当然还需要进行进一步的前瞻性研究。这种观点提出区分AAH和BAC对于小的全部切除的病变不太重要。Ishiwa等报道54例中的13例(24％)直径<2cm、缺乏纤维母细胞增生和浸润(BAC)的腺癌患者在常规切片和CK染色寻找微转移时未发现淋巴结转移。

在晚期非小细胞肺癌中，细支气管肺泡分化和无吸烟史预示对IRESSA敏感。

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