大细胞癌 - 外科病理 >> 肺

大细胞癌

开放分类：

【定义】

大细胞癌是一种未分化非小细胞癌，缺乏小细胞癌、腺癌或鳞癌细胞分化的细胞和结构特点。典型的大细胞癌细胞核大，核仁明显，胞浆量中等。

【同义词】

大细胞癌曾经被称为大细胞间变性癌和大细胞未分化癌。在大细胞神经内分泌癌未被描述前，神经内分泌癌伴中间型分化，肺不典型内分泌肿瘤，伴有神经内分泌分化的肺大细胞癌曾被用于我们现在称谓的伴神经内分泌分化的大细胞癌。LCNEC(大细胞神经内分泌癌)于1991年被描述；基底细胞样癌于1992年被描述，这两种肿瘤在1999年WHO分类中被分不同的临床病理学病种。

【流行病学】

在多数研究中，大细胞癌约占所有肺癌的9％。大细胞神经内分泌癌占肺癌的3％。除淋巴上皮样癌外，所有类型均在吸烟者中占优势。诊断的平均年龄大约为60岁，而且多数为男性。淋巴上皮瘤样癌(LELC)是非常少见的肿瘤，在中国占肺肿瘤的1％，年轻人占优势，多数为女性患者(平均年龄57岁)，只有40％是吸烟者。

【临床特点】

〖症状和体征〗

症状与其他NSCLC相同。多除基底细胞样癌外，多数肿瘤为周围型。LCNEC中产生异位激素的不常见。

〖相关的诊断程序〗

大细胞癌在放射学上无特殊的鉴别特点。其表现依据肿瘤的部位而有所不同。大细胞癌(除基底细胞样癌外)好发于肺的周围，因此，经胸腔穿刺与支气管镜活检同样适用。只有通过外科标本对LCC和其亚型进行特殊诊断才可靠。

【细胞学】

大多数LCC没有特殊可区别的细胞学特征。大多数细胞学样本显示细胞聚集，少数情况下细胞是分散的。细胞界限不明显，偶尔形成合体细胞。细胞核形态变化各异，从圆形到极不规则形染色质分布不规则。核仁通常很明显。胞浆少、嗜碱性，核浆比(N／C)高。

LCNEC显示神经内分泌特征(核栅栏状和核型一致)，但区分于SCLC的是出现明显的核十二和细胞核大于静止小淋巴细胞直径的3倍。涂片中基底细胞样癌由单个肿瘤细胞和粘合聚集的细胞组成。淋巴上皮样癌显示为粘合的扁平合体细胞样。梭形肿瘤细胞具有实性大的核及巨大核仁，混合一定数量关系密切的小淋巴细胞。

【大体检查和定位】

典型的大细胞癌通常在胸片上表现为大的周围型肿块，但也可累及亚段或大支气管。肿瘤通常侵犯脏层胸膜、胸壁或邻近结构。切面显示软的、粉褐色肿瘤，通常伴有坏死，偶尔伴有出血，少数伴有空洞。

大细胞神经内分泌癌通常为周围型。基底细胞样癌显示特征性的支气管外生长。

【肿瘤扩散和分期】

大细胞癌的播散形式与其他非小细胞癌相同。最常见的转移部位是肺门或纵隔淋巴结，而后是转移至胸膜、肝、骨、脑、腹部淋巴结和心包。肺门淋巴结的微转移检测对预后影响不大，但对I期肿瘤则不同。大细胞癌特殊亚型的播散形式、对化疗的反应和预后各不相同。大细胞神经内分泌癌、复合性大细胞神经内分泌癌、大细胞癌伴有横纹肌样表型和基底细胞样癌比经典的大细胞癌预后要差。近来已有研究报道淋巴上皮瘤样癌对化疗和放疗反应及预后均较好。透明细胞癌的临床行为与亏典型大细胞癌相似。LCC诊断时的分期分布比例与其他NSCLC相同。大细胞神经内分泌癌诊断时通常为Ⅲ—Ⅳ期。基底细胞样癌在有临床表现时通常可以手术，但预后比其他NSCLC差，脑转移更常见。

【组织病理学】

大细胞癌

根据定义，大细胞癌是分化差的肿瘤。是一个在除外了出现鳞状细胞癌、腺癌或小细胞癌成分之后的排除性诊断。巢状的大多角形细胞伴有明显核仁的泡状核以及中等量的细胞浆。超微结构上常见少量腺样或鳞状的分化。

大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma)

大细胞神经内分泌癌(LCNEC)显示有提示神经内分泌分化的形态特征，如器官样巢、小梁状、菊形团和栅栏状排列。瘤细胞一般较大，胞浆量中等到丰富。核仁通常明显，核仁的出现使之容易与小细胞癌区分。通常核分裂计数为11个或更多／2mm2(10HPF)，平均为75个／2mm2。常见大面积坏死。肯定神经内分泌分化需要免疫组化标记如嗜铬素、突触素、NCAM(CD56)。如果染色明确，一个阳性标记即可诊断。大约50％的LCNEC表达TTF—1，但表达CKl、CK5、CKl0、CKl4和CK20(34 BEl2)的却不常见。

复合性大细胞神经内分泌癌(combined large cell neuroendocrine carcinoma)

是伴有腺癌、鳞状细胞癌、巨细胞癌和(或)梭形细胞癌成分的大细胞神经内分泌癌。像小细胞癌一样，少部分大细胞神经内分泌癌在组织学上具有异质性。考虑到大细胞神经内分泌癌和小细胞癌之间有许多共同的临床、流行病学、预后和神经内分泌特点，我们任意地将这些肿瘤归类为复合性大细胞癌，直到将来的研究能够更好地阐述它们的生物学行为。大细胞神经内分泌癌也可发生与小细胞的癌的复合，但这些肿瘤被分类为小细胞癌的复合亚型。

基底细胞样癌(basaloid carcinoma)

这类肿瘤显示实性结节或相互吻合的伴有周围栅栏样的小梁状、侵袭性的生长方式。肿瘤细胞相对小、单形性的立方形到梭形，核染色质中等，呈细颗粒状，缺乏或有点状核仁。胞浆少但缺乏核型一致性。核分裂率高(15～50／2mm2)。缺乏鳞状分化。大多数基底细胞样癌问质中有透明或黏液样变性。通常可见小囊状间隙。粉刺型坏死常见。三分之一病例可见菊形团。免疫组化染色神经内分泌标记通常阴性。10％的病例中少于20％的肿瘤细胞可能有1项神经内分泌标记阳性。CK的表达情况同NSCLC，包括CKl，CK5，CKl0和CKl4(34βE 12)。基底细胞样癌不表达TTF—1。

淋巴上皮瘤样癌(lymphoepithelioma-like carcinoma)

肺淋巴上皮瘤样癌的特征是合体细胞样生长方式，大的空泡状核，明显的嗜酸性核仁和大量淋巴细胞浸润。有明显的推挤样边界，弥漫片状的浸润方式。明显的淋巴细胞反应，包括成熟的淋巴细胞，经常混合有浆细胞和组织细胞，偶尔有嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。淋巴样成分甚至叫—见于转移的部位。在少数病例中有肿瘤内淀粉样物沉积。大的未分化的肿瘤细胞核内出现EBER—l RNA。

透明细胞癌(clear cell carcinoma)

透明细胞癌具有大的多角形肿瘤细胞，伴有水样透明或泡沫状的胞浆。瘤细胞可含有或不含有糖原。

伴横纹肌样表型的大细胞癌(large cell carcinoma with rhabdoid phenotype)

伴横纹肌样表型的大细胞癌中至少10％的肿瘤细胞由横纹肌样细胞组成，特点是细胞浆内有嗜酸性小球。组成胞浆内小球的中间丝可能为Vimentin和cytokeratin阳性。伴有横纹肌样表型的单纯大细胞癌很少见。可见小灶状腺癌，并且可以看到阳性的神经内分泌标记。超微结构上嗜酸性包含体由聚集的大的胞浆内核旁中间丝构成。在其他分化差的NSCLC中可以见到局灶的伴有横纹肌样特征的细胞。

【鉴别诊断】

大细胞癌的鉴别诊断包括低分化鳞状细胞(可出现角化或细胞间桥)和腺癌(至少2个高倍视野出现5个黏液滴)。LCNEC的主要鉴别诊断是不典型类癌(AC)和基底细胞样癌。LC—NEC有别于不典型类癌的是核分裂指数高(≥11个/2mm2)，常见更广泛的坏死。只根据HE形态学对LCNEC和基底细胞样癌进行鉴别诊断更困难，通常需要神经内分泌标记。两个肿瘤均显示栅栏样排列，1／3基底细胞样癌出现菊形团。CKl、5、10、14(34 pE12)在其他NSCLC中表达，而在LCNEC中通常为阴性。基底细胞样癌必须与低分化鳞状细胞癌鉴别。尽管最初将基底细胞样癌描述为两种形式，一种是完全的，另一种是混合的，后者现在被认为是鳞状细胞癌的基底细胞样亚型。局部鳞状分化的发生倾向于诊断鳞状细胞癌的基底细胞样亚型。小细胞癌需要与基底细胞样癌鉴别是由于后者细胞小、核分裂比率高，但小细胞癌的核浆比高，核染色质是空泡状而不是细颗粒状。

明显的炎细胞浸润是淋巴上皮瘤样癌的特点，在这种情况下可能会考虑炎性假瘤、恶性淋巴瘤或肺原发的淋巴组织增生。可以通过一系列免疫组化染色来识别恶性上皮细胞，上皮细胞呈特征性的斑片样分布，浸润的淋巴细胞CD8阳性表达。

肺透明细胞癌与来自肾、甲状腺和涎腺的转移性透明细胞癌相似。如见到鳞状细胞或腺样分化，则肿瘤应被分别归类为鳞状细胞或腺癌的透明细胞亚型。

【组织发生】

这类肿瘤起源于具有多向分化潜能的多能干细胞。LCNEC中的神经内分泌分化不意味着它起源于特殊的神经内分泌细胞。与类癌相比，LCNEC与弥漫性神经内分泌增生、微小癌或MENI突变细胞无相关性。基底样癌细胞显示储备的基底上部支气管细胞的免疫组化和超微结构表型。LCC的透明细胞和横纹肌样亚型反映LC前体细胞的多潜能分化能力。

【预后和预测因素】

〖临床标准〗

临床预后标准与其他NSCLC没有区别。主要标准是诊断时患者身体状态、TNM分期反映的疾病范围。尽管大多数基底细胞样癌表现为I～Ⅱ期肘，瘤，但它们的预后与淋巴上皮瘤样癌相比不容乐观，后者虽然表现为进展期但预后比NSCLC好。在淋巴上皮瘤样癌中已显示了肿瘤大小与高分期及EBV血清学滴度的相关性。在LCNEC与SCLC之间不同分期的预后意义没有区别。I期LCNEC与I期NSCLC和I期的大细胞癌相比，其生存期显著性缩短。详细分期的LCNEC的预后可能比以前研究所提示的要好。

〖组织病理学标准〗

用免疫组化显示NSCLC中的神经内分泌分化(NSCLC—NED)是否具有预后意义尚存在争议。一些研究显示预后较差，另一些研究显示预后较好，还有一些研究显示生存期无差别。此外，研究提示NSCLC—NED预后较好或对化疗反应无区别。

〖遗传学预测因素〗

大细胞癌的遗传学预测因素与一般原发性肺癌相符合。然而大细胞癌的一种亚型——大细胞补，经内分泌癌(LCNEC)具有与SCLC相似的遗传学特点：3p21，FHlT，3p22-24，5q21，9p21和RB基因的等位基因缺失。所有这些标记与神经内分泌癌(包括LCNEC)的预后差有关。p53基因缺失或点突变也与预后差有关。

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