一种发生于支气管上皮的鳞状细胞癌的前驱病变。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G鳞状上皮不典型增生和原位癌是大气道的一种可识别的、连续的组织学病变。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G它们可表现为遍及气管—支气管树的单个或多灶性病变。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G鳞状上皮不典型增生和原位癌可作为一种单独的病变，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a或作为一种伴随侵袭性癌的支气管表面病变。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G

非典型鳞状上皮，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a血管源性鳞状上皮不典型增生，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a支气管恶性前病变，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a侵袭前鳞状上皮病变，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a高级别上皮内肿瘤，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a早期非侵袭性癌。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G

数十年来，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a已将中央气道鳞状上皮病变的存在视为鳞癌的前驱病变”。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G其最初的分级是根据复杂的描述性标准，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a包括纤毛丢失、上皮增厚(细胞层数)、不典型程度和不典型细胞的百分比，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a但最近公布了一种容易操纵和重复的分类系统。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G

鳞状上皮不典型增生经常是无症状的，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a但发生在有重度吸烟史(多于30年的吸烟史)和阻塞性气道疾病的个体。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G支气管侵袭前鳞状上皮病变男性比女性更常见。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G

〖相关的诊断程序〗1 W9 F+ D' d1 Q4 e; }6 X2 S, ~- c( l5 M; X6 s, i0 S( n: S8 s5 m: G, ?: M* o

痰细胞学检查

痰细胞学检查是目前能够检测癌前病变的唯一的非侵袭性检测。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G借助荧光支气管镜检查，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a每天吸烟1包超过30年、伴有强迫呼气量1<70％的气道阻塞者，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a20％的患者见有中度不典型增生或更严重的病变。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G在痰涂片细胞学呈中度不典型性的患者中，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a至少55％用荧光支气管镜可检测到不典型增生。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G痰细胞异型性作为一个独立变量在荧光支气管镜下预测不典型增生尚未用于对照性实验，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a来评估伴有气道阻塞的高危吸烟者。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G

白光支气管镜

白光反射支气管镜能检测大约40％的原位癌病例。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G所检出的大约75％原位癌病变表现为浅表或扁平病变；其余25％呈结节状或息肉样。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G因为结节状或息肉样病变均高出邻近的正常黏膜，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a因此直径小至1～2mm的病变也可看得见。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G表面直径大于1～2cm的扁平病变或浅表播散病变，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a一般呈局灶性增厚区、血管增加或明显的黏膜不规则。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G直径5～lOmm的扁平病变通常有非特异性增厚、发红、细微粗糙、失去光泽或颗粒性轻度增加，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a这些变化难以与炎症或鳞状上皮化生区别。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G白光支气管镜下通常看不见小于5mm的病变。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G支气管不典型增生通常在支气管分叉处表现为利：特异性的黏膜肿胀或增厚。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G

自动荧光支气管镜

白光支气管镜下，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a微细的或不可见的侵袭前病变，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a可用自动荧光支气管镜成像来定位，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a它用紫色或蓝色光照明替代白光，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a并将特殊的成像传感器连接到纤维支气管镜来检测异常的自发荧光。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G不典型增生和恶性组织的绿色自发荧光的强度与红色自发荧光比较则明显减低。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G这些侵袭前病变可通过其棕色或棕红色自发荧光来识别。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G病变小如0．5mm者。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G可以用这种方法来定位。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G

肿瘤前病变的痰细胞学分类方案已经由Saccomanno和Frost发表，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a其显微镜下异常的分级组成与在吸烟者下气道组织切片中观察到的结果相似。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G鳞状化生在痰涂片上表现为单个细胞，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a但大多数为平坦的疏松黏附的细胞簇。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G不典型增生的细胞学表现随着细胞学变化逐渐加重，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a可从轻度、中度和重度不典型增生到原位癌(CIS)。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G渐进性的改变包括细胞和核的大小的差异增加、核浆比例不同程度增加、胞浆，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a嗜酸性(嗜橙黄性)的细胞比例增加、染色质颗粒增粗直到浓缩的染色质达到CIS的标准、染色质颗粒分布的不均匀性增加、核膜外形的不规则性增加。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G最后一种特征首先出现在中度不典型增生。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G按照Koprowska等的观察，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a正是这种偏离平滑核外形的变化与癌关联最密切。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G

原位癌病灶通常发生在段支气管分叉处附近，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a随后向近端延伸至邻近的肺叶支气管，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a并向远端延伸至次段支气管。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G病变不常见于气管。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G支气管镜和大体检查通常无肉眼可见的改变。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G当肉眼观察出现异常时，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a可见类似白斑的局灶性或多灶性灰色斑块样病变、非特异性红斑，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a甚至结节状或息肉样病变。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G

可发生各种不同的支气管上皮增生或化生，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a包括杯状细胞增生、基底细胞(储备细胞)增生、不成熟的鳞状化生和鳞状化生，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a均不能视为肿瘤前病变。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G“侵袭前”这一名称并不意味必须要发展到侵袭。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G这些病变表现为一个连续的细胞学和组织学改变，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a可在某些特定类型之间有重叠。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G鳞状上皮不典型增生不侵犯间质。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G基底膜保留完整并有不同程度的增厚。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G可以有血管出芽生长进入上皮，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a命名为血管生成性鳞状上皮不典型增生。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G此种病变以前也有报道，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a称作微乳头状瘤病。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G

〖免疫组织化学〗1 W9 F+ D' d1 Q4 e; }6 X2 S, ~- c( l5 M; X6 s, i0 S( n: S8 s5 m: G, ?: M* o

鳞状上皮不典型增生伴随一系列的免疫组织化学改变，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a这包括EGFR、HER2／neu、TP53，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 aMCM2、Ki-67、CK5/6、bcl2、VEGF的表达增强，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 aMUCl分布异常以及包括FHIT、叶酸结合蛋白和p16在内的几种蛋白质的丢失。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G通过增殖性标记Ki-67(MIB—1)的免疫组化染色来估计增殖活性的线性演进与肿瘤前病变的程度和分级是相关的。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G吸烟者的支气管上皮常发生RAR-p表达缺失。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; GⅣ型胶原染色可突显从基底细胞增生到不典型增生基底膜的不连续性增强，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a直至进展到原位癌和浸润癌的基底膜破坏。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G金属基质蛋白酶(MP)和金属基质蛋白酶组织抑制因子(TIMP)表达与不典型增生、原位癌和浸润癌演进的严重程度相关联。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G

〖电镜检查〗1 W9 F+ D' d1 Q4 e; }6 X2 S, ~- c( l5 M; X6 s, i0 S( n: S8 s5 m: G, ?: M* o

极性丧失的不典型基底细胞增多。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G细胞核显示明显的染色加深，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a多形性且伴有许多内陷。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G核仁数量增加，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a可见所谓的核内假包涵体。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G一些细胞通过细胞器的不典型排列而显示不典型的发育。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G原位癌中可见特征性的基底膜改变。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G它被多个触手样的胞浆突起再分，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a致形状、大小明显各异，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a但总是朝向并介于基底膜的纤维结构之间。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G

近端气道的鳞状上皮是否来源于干细胞尚未肯定，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a但推测相对静止区的基底细胞是肿瘤前上皮的前体。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G有趣的是这些细胞可表达一组不同的角蛋白，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a有高水平的CK5／6，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a而且仅在正常呼吸道黏膜的细胞表达；这些细胞还高表达表皮生长因子受体(EGFR)。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G在最早期的侵袭前病变，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a这些有表型改变的基底区扩大反映了在正常上皮内静止的基底区的变化，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a包括EGFR过度表达、CK5／6从阴性转变成阳性、增殖活性增加伴有Ki—67和MCM2高表达。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G广为推测，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a低级别的变化如基底细胞增生和鳞状化生，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a可(伴或不伴有微乳头状瘤病)经过轻度、中度和重度不典型增生进展至原位癌，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a再到浸润癌。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G然而，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a如此发展进程偶见于个别患者，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a但对恶性前病变的特殊阶段将来发展成浸润性癌的预测性尚在研究中。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G

原位癌属于癌前病变，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a被分类为“0期疾病”。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G在这个阶段切除特定的病变意味着100％的治愈，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a而经常出现的多灶性病变意味着可能在气道的别处出现其他病灶。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G虽然识别孤立的不典型增生的预后意义尚不肯定，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a但一般来说，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a高级别的不典型增生与同时发生的侵袭性癌关系更为密切。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G目前，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a还没有推荐对有不典型增生病史而可能发展成浸润性病变的无症状个体进行筛选。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G也没有根据不典型增生的分级允许预测进展为侵袭性疾病的资料。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G重度不典型增生／原位癌似乎具有高危险因素。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G疾病从早期阶段的演进可能需要很多年。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G

一般认为，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a在肺癌发生的非常早期阶段，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a包括增生、化生，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a甚至吸烟者正常表现的支气管上皮，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a就发生了多种遗传学和分子异常。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G这些孤立的分子异常并不能预示具有向癌的演进，/ \4 t; ?. T0 f8 ^- Z- y; Y9 g- I7 N( P2 M3 a但是其累积率可能与支气管树癌症危险率有关。5 H- i0 _1 l* V+ W2 U6 w' y. @; G