淋巴瘤样肉芽肿病(LYG)是一种结外血管中心性和血管破坏性淋巴增生性病变，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r它由不典型的、显现EB病毒感染的B细胞的多形性浸润和大量混合性反应性T细胞组成。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g淋巴瘤样肉芽肿病显示组织学分级和临床侵袭性的变化谱系，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r与EB病毒阳性的大B细胞比例有关。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: gLYG可进展为EBV阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g

这些病变是近30年前由Averill,Liebow首先描述的，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r他未能确定此病是Wegener肉芽肿的一种变异型，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r或是一种恶性淋巴瘤，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r因此命名为不常见的“淋巴瘤样肉芽肿病”。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g最近提出“血管中心性免疫增生性病变”(AlL)的名称，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r它包括我们现在已知的如鼻型NK／T细胞淋巴瘤，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r以及提示此病为一种具有发展成淋巴瘤潜能的淋巴增生性疾病。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g具有血管中心生长形式的T或NK／T起源的肿瘤不应分类为LYG，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r最好视为结外外周T细胞淋巴瘤。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: gLYG是目前使用的名称。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g

LYG少见。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g典型型地出现在中年成人(尽管年轻人和老年人也有报道)。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g此病的发生可能像是一种明显的自发性病变，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r但更常发生在免疫抑制的患者。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g病例包括AIDS或Wiskott Aldric综合征患者、进行过器官移植的患者，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r或已经治疗的急性淋巴母细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤的患者，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r以及原因不明的骨髓化生患者。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g在以前已知无免疫缺陷病史的患者中，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r无反应性、体外有丝分裂反应弱、对EB病毒的体液和细胞介导免疫反应减低和全T细胞(CO34和CD8淋巴细胞)减少都已有报道。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g

LYG是一种EBV引起的B细胞增生性疾病，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r大多数病例可能发生在有免疫缺陷背景的患者。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g

肿块和结节可能累及多种器官，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r最常见的是肺、中枢神经系统和肾，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r皮肤也可受累，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r呈溃疡性或无溃疡的皮下结节、红斑性皮肤丘疹或斑块。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g

有一组与累及部位相应的综合征。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g70％的患者显示双侧的、通常是外周性的肺结节，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r直径可达9cm。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g可出现或不出现空洞。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g其他放射影像表现包括弥漫性网状结节或肺泡浸润、局限性浸润或为一个孤立性肿块。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g上呼吸道可被溃疡—破坏性病变累及，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r但淋巴结肿大不常见。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g

肺通常显示黄白色、界限清楚的肿块，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r可呈实性或颗粒状、干酪样外观。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g它们通常呈“炮弹”样表现。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g可形成空洞。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g同样的肿块也可见于其他器官，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r如肾或脑。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g

在病程的早期，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r淋巴细胞浸润通常围绕肌性肺动脉和静脉，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r并典型地侵犯这些血管壁。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g坏死常见但非疾病的普遍特点，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r其范围从大肿块或高级别病变中的广泛坏死到低级别病变中的微小坏死。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g

LYG由小圆形淋巴细胞组成，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r在组织细胞和偶见的浆细胞背景上，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r有些病变显示轻度细胞异型性和不等量的不典型性大单核淋巴样细胞。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g嗜酸性粒细胞和中性粒细胞通常不明显。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g大细胞类似免疫母细胞；有些不典型细胞可有双核，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r疑是Reed—Sternberg细胞，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r但未见经典的Reed—Sternberg细胞。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g尽管名称为“肉芽肿病”，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r但几乎见不到上皮样肉芽肿和巨细胞。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g样本的大小很重要：少于30％的经支气管活检是可诊断的，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r因此在大多数病例为了达到诊断的目的，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r切除肺活检是必需的。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g

基于EBV感染性不典型大细胞的数量，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r建立了一个LYG的组织学分级系统。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g1级病变含有少数或无EBV感染细胞(每高倍视野少于5个)，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r通常缺乏坏死，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r为多形性病变。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g2级病变有散在的EBV感染细胞(每高倍视野少于5～20个)和灶性坏死(有时广泛)，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r但仍保持多形性；这是经典的和最常见的类型。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g3级病变显示成片的EBV感染细胞、坏死和细胞的单形性，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r被认为是弥漫性大B细胞淋巴瘤的一种亚型。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g

〖免疫表型〗6 i' n8 Q1 I3 C: O; N. H0 h8 S0 u. [+ y* O, d/ }, I' W0 S' ~/ t6 n4 `; E1 Q: |) w1 w; `3 ~: G- @7 [+ l

LYG是一种富于T细胞的B细胞淋巴增生性过程，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r如许多研究显示，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r肺和其他部位如皮肤都可发生。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g

EBV感染的外周B细胞。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g

〖遗传学和和病理发生〗6 i' n8 Q1 I3 C: O; N. H0 h8 S0 u. [+ y* O, d/ }, I' W0 S' ~/ t6 n4 `; E1 Q: |) w1 w; `3 ~: G- @7 [+ l

VJ-PCR和Southern blot方法显示，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r在2级和3级病变中的B细胞是单克隆性或多克隆性的，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r且增殖指数等方法显示为增殖性病变。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: gEBV序列也表现为典型的克隆性。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g不同的B细胞克隆可发生在同一患者的不同部位。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g在1级病变中，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r单克隆性可更难显示，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r可能是由于肿瘤性B细胞少，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r或因为其中的有些病变非真性肿瘤。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g分子方法显示，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r在LYG中丰富的T细胞是多克隆性的。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g

这些结果提示大多数的LYG病例是一种富于T细胞的B细胞淋巴瘤。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g然而，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r一些1级病例可能是EBV引起的多克隆性淋巴细胞增生，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r2级病例可能类似于多形性的、移植后单克隆性淋巴增生性病变(PTLD)，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r其中存有一定程度的免疫缺陷允许克隆性EBV阳性的B细胞增生。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g这些病例可发展为自律性的、单形性弥漫性大B细胞淋巴瘤，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r与PTLD中的情况相同。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g在一个有部分免疫活性的宿主，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* rEBV感染可解释血管的破坏，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r是此病的标志。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g趋化因子如IP—10和Mig是作为EBV感染的一种结果而形成的，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r它可能与启动T细胞黏附至内皮细胞引起的血管破坏有关。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g

有些在组织学上与LYG相似的病变并不显示EBV感染的不典型B细胞，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r但却含有CD3阳性的不典型T细胞。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g这些T细胞病变是外周型T细胞淋巴瘤，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r因为它们是血管中心性的和多形性的，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r所以在组织学上与LYG类似。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g肠病相关性T细胞淋巴瘤和急性T—淋巴母细胞性白血病的病例，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r在有些研究系列被混淆为LYC的病例。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g其他类型的T细胞淋巴瘤如鼻型CD56阳性的NK／T细胞淋巴瘤，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r在组织学上也酷似LYG。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g要区分这些疾病，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r免疫表型分析证实大细胞是B或T／NK细胞的性质很重要。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g许多外周T细胞淋巴瘤的T细胞增殖指数(ki—67+)高于LYG的T细胞。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g只能在增殖的大细胞是B细胞的病例作出LYG的诊断。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g1级LYG的病例可能缺乏EBV阳性的大细胞。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g皮肤病变也常有很少的EBV感染的B细胞，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r这是受标本采集所影响。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g这些病例应与反应性炎症过程鉴别诊断。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g临床联系和其他部位的活检对确定诊断可能是必需的。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g

LYG患者的结局是变化不定的。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g患者可显示疾病范围扩大和衰退。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g当疾病局限在肺或皮肤时，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r可能未经治疗即消退(14％～27％的患者)。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g当然最常见的结果是死亡，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r中位生存期为2年。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g病变的组织学分级与预后有关。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g大多数患者是1级或2级疾病，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r1级病变的患者仅有1/3进展为恶性淋巴瘤(3级)，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r而2级病变的患者2／3发展为淋巴瘤(所有3级病变的患者一定为淋巴瘤)。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g目前不太清楚疾病分期是否与预后有关：一项研究报道有神经系统病变的患者预后差，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r而另一报道却不是如此。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g中枢神经系统的病变经常具有较高的组织学分级。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g即使在未治疗的1级和2级病变的患者也能长期生存，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r特别是那些疾病局限于肺的患者。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g目前3级病变通常按弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* r即用强烈化疗；1级和2级病变常用干扰素α2b治疗。0 e8 c1 l2 u9 @) G+ N/ z6 h9 q' c; A( v: g

淋巴瘤样肉芽肿病的免疫表型〗6 i' n8 Q1 I3 C: O; N. H0 h8 S0 u. [+ y* O, d/ }, I' W0 S' ~/ t6 n4 `; E1 Q: |) w1 w; `3 ~: G- @7 [+ l

B细胞(免疫母细胞)

C1)20十，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* rCD79a+，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* rCD30十(EBV诱导的)，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* rCD43十／—，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* rC1)15—

EBV+(EBER1／2原位杂交或LMP免疫组化)

T细胞

CD3十，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* rCD4十，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* rCD8十

细胞毒素标记：TIA—]，0 X2 o; B; m. z) r0 K* c, D: U( T9 x/ A9 y* N* rgranzyme B