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间皮瘤

开放分类：

【定义】

弥漫性恶性间皮瘤：发生自胸膜间皮细胞的一种恶性肿瘤，在胸膜表面呈弥漫性生长。

【同义词】

此肿瘤全称应该是“弥漫性恶性间皮瘤”，但常被简称为“恶性间皮瘤”或仅称为“间皮瘤”。使用这些名称时要慎重，因为胸膜还存在局限性间皮瘤，该肿瘤具有不同的生物学行为。

【流行病学】

胸膜间皮瘤主要见于60岁以上患者，但年龄分布范围很大，偶尔可见于儿童。在北美洲，男性患者远高于女性，约为9：1。但其他国家如英国、法国和澳大利亚，其比率较低。在北美洲，女性间皮瘤的每年发病率大约为2～3人／百万人，在过去30年里，此数目基本没有变化。男性发病率稳定增长，这种情况一直持续到上世纪90年代早期，那一时期的发病率似乎达到了顶峰，现在该数目正在降低。北美洲所出现的情况与澳大利亚、法国和英国的情况截然不同，后面几个国家该肿瘤的发生率相当高，并且发病数量持续增加。以澳大利亚为例，2000年的男性发病率为60人／百—万人，女性发病率为11人／百万人。在欧洲，间皮瘤负担差异很大。实际情况是胸膜间皮瘤的死亡率为100％。可能有些非常早期的肿瘤被所谓的三重治疗模式所治愈：胸膜外肺切除术、合并化疗和放疗，但这些方式仍需要进一步证实，并且只可能应用到少数病例。

【病因学】

〖石棉〗

在大多数工业化国家，超过90％的男性胸膜间皮瘤患者发病前曾有石棉接触史。

〖其他原因〗

包括非石棉纤维、毛沸石(仅见于土耳其的Cappadocia)、治疗性辐射以及为了治疗结核病曾进行过填充术从而可能导致了胸膜广泛瘢痕形成。

【发病机理】

吸人石棉纤维的相当大的部分，永久性地存留在肺组织中。这些纤维的大部分无任何包被，并不引起组织反应：它们可能具有致畸变能力，最终形成致癌效应。少数石棉纤维可以诱导单核细胞聚集，并被多核巨噬细胞包围。此过程常与蛋白质和血红蛋白源性铁沉积在一起，导致形成含铁小体。

【临床特点】

〖症状和体征〗

间皮瘤最常见的症状为呼吸困难和胸痛，前者往往是由于大量胸腔积液所造成。还可能合并有全身症状，尤其是体重减轻和身体不适。其他临床表现包括寒战、出汗、体虚、疲劳、身体不适以及缺乏食欲。不常见的表现包括自发性气胸，肿块性病变和(或)肺段或肺叶萎陷，纵隔受浸润伴喉神经麻痹或上腔静脉梗阻。文献所报道的情况有肌痛、失声、吞咽困难、腹胀、恶心以及口腔味觉差。

〖影像学〗

在进行胸部X线检查时，恶性间皮瘤常表现为大量胸腔积液，这会掩盖了胸腔积液内侧的胸膜肿块或胸膜增厚。常可见胸膜斑块。肿瘤可能呈环状浸润方式沿着裂隙、纵隔和(或)心包胸膜进行延伸。同侧的半侧胸廓可能缩小。CT扫描和MRI可以更好的判定胸膜肿瘤范围，这些方式尤其可以用来判定是否肿瘤累及胸壁、膈、心包、纵隔淋巴结或肺。

〖相关的诊断程序〗

恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural me sothelioma，, f. ]8 c+ E+ N4 O* ?* U0 g' ?7 A+ C' EMPM)
常常是通过视频胸腔镜检查(videothoraeoseopy，VATS)进行胸膜取材活检而得以诊断。尽管大约50％的患者胸腔积液细胞学检查为阴性，但个别情况下，胸腔积液细胞学检查可以为诊断提供充足样本。另外，VATS胸膜活检还可以提供标本进行免疫组化检查，常需要通过免疫组化来支持最终的组织学诊断。不需要为了明确诊断而进行胸廓切开术，并且需要避免此种操作，因为该手术会增加肿瘤种植到胸壁的危险性，也因此可能会影响到随后对肿瘤进行最终切除的技术可行性。在那些胸膜腔被局部进展性肿瘤融合的患者，可通过5cm切开并切除少量肋骨来获取组织，然后进行直接胸膜活检。

如果对MPM进行最初分期，CT是标准的影像学方法。然而，它不能准确预计是否存在浅表胸壁浸润(如，浸润胸内筋膜和肋间肌)或膈肌是否被全层浸润。针对此区域，MRl的准确性可能比CT稍高，但它连贯性不好，不足以被作为常规影像学检查模式。如果在CT或MRI上怀疑肿瘤存在透膈式延伸，最好经腹腔镜检查来证实或排除。对于那些在临床上或CT检查中未怀疑存在转移性肿瘤的患者，正电子发射断层扫描术(positron emission tomography，PET)却存在大约10％的检出率，因此在有些情况下被用来当作最初分期评估的常规内容。PET上的最大标准吸收值(maximum standard uptake value，SUVmax)可能具有预后意义。这些影像学检查都不能准确预计是否存在纵隔淋巴结转移，这是一个很重要的问题，众所周知它对生存时间具有预后影响。纵隔镜检查可证实一些但非所有的淋巴结转移，因为大约有25％的转移性淋巴结位于纵隔镜无法通过的区域(如，乳房内淋巴结)。

【细胞学】

在工业化国家，大约1％的恶性胸腔积液是由弥漫性恶性间皮瘤所引起。事实上，渗出液中的间皮瘤细胞总为上皮样型，因为肉瘤样型细胞很少脱落至胸腔积液中。渗出液内的间皮瘤细胞可能排列成片状、团状、桑葚状或乳头状，有时可见砂砾体。这些细胞显示不同的细胞学表现，从多形性到温和的形态，但常缺乏见于癌细胞的显著不典型性。另一方面，良性间皮细胞可能会表现出恶性细胞常有的特点，比如细胞数量增加、多形性及核分裂活性。因此，在细胞学标本上，要鉴别伴有不典型性的良性间皮细胞增生与恶性间皮瘤，可能是非常困难的或不可能的，因为无法评估其组织浸润。总的来说，与组织学诊断恶性间皮瘤相比，单纯细胞学诊断的正确率很低。对石蜡包埋细胞块的切片进行免疫染色有助于证实细胞的谱系。

【大体检查和部位】

在病变的早期阶段，间皮瘤表现为壁层浆膜上的多发性小结节，有时肿瘤位于脏层胸膜。随着病变的进展，结节互相融合并导致脏层胸膜和壁层胸膜相互融合，包裹并缩紧肺。肿瘤厚度可达数厘米，质地可以从质硬到胶体状。肿瘤内可液体积聚形成小腔。肿瘤常沿着叶间裂隙扩散至肺膜下的肺组织、也可穿过横膈，以及进入胸壁。还经常发生纵隔受累，侵犯心包腔以及包绕其他中线结构，还可以扩展至对侧胸腔。间皮瘤可转移到肺实质，并能转移到肺门和纵隔淋巴结。但这些并非间皮瘤的特异性表现，因为很多原发性或继发性胸膜恶性肿瘤能以相同方式进行扩散，并导致肺组织被包绕。

【肿瘤扩散和分期】

〖间皮瘤的扩散方式〗

肿瘤侵犯胸壁脂肪和肌肉具有特征性，特别是沿针刺径迹或外科活检位点进行扩散。肿瘤也可使纵隔移位至对侧胸腔，穿过横膈扩散，可导致腹膜种植和腹水，这常在尸检时见到，但很少不能确定原发瘤部位的。

肿瘤浸润到肺泡腔所形成的组织学形态可类似于机化性肺炎、脱屑性间质性肺炎或细支气管肺泡癌。可经支气管周围的淋巴管以及血管进行扩散，有时呈粟粒状扩散。间皮瘤很少发生淋巴结转移。尸检时，可发现胸膜间皮瘤经血行播散至肺、肝、肾上腺、骨、脑或肾。但在临床上，问皮瘤很少表现为转移性病变。对该肿瘤的分期要按照国际间皮瘤小组以及UICC推荐的TNM分类来进行。

【组织病理学】

当“促结缔组织增生性问皮瘤”被普遍接受为高度侵袭性肉瘤样间皮瘤的特殊亚型时，对其他亚型的命名仍然没有一致意见，尤其是那些上皮样恶性间皮瘤的许多形态学亚型。识别这些亚型对于诊断非常重要，但由于这些亚型并没有很明确的预后意义，我们推荐对于大部分上皮样和肉瘤样间皮瘤的诊断不再往下进一步分类，不应超出本章开始所展示的那些分类。

上皮样间皮瘤

上皮样间皮瘤显示有上皮样细胞形态。大部分上皮样间皮瘤非常温和，但偶见较为间变的类型。上皮样间皮瘤表现的形态学构型复杂。有时以一种构形占优势，但在同一个肿瘤中常可见数种不同的构形。在多数肿瘤中，细胞胞浆呈嗜酸性，有相对温和的胞核。核分裂象不常见。在分化较差型，细胞核染色质较粗有明显核仁，核分裂象常见，并见多核瘤巨细胞；然而，这种肿瘤并不常见且常常很难同癌区分。

最常见的肿瘤形态结构为管状乳头状、腺瘤样(微腺样)和片状。不甚常见的形态结构包括小细胞、透明细胞和蜕膜样。管状乳头状型表现为管状、具有结缔组织轴心的乳头状、裂隙状和小梁状结构等不同成分的结合。覆于管状和乳头状结构的细胞呈扁平状至低立方状，形态相对温和。偶可见砂砾体。腺瘤样型显示存在微囊结构，伴花边样、腺样囊性或印戒状，但中性黏液不着色。片块和巢状细胞常与其他类型相关联。实性、单一的、相对不黏附的多角形细胞片块，类似大细胞癌或淋巴瘤，不常见。具有间变和(或)瘤巨细胞的肿瘤可命名为多形性间皮瘤。间皮瘤可类似非霍奇金淋巴瘤(所谓淋巴组织细胞样间皮瘤，有人认为是肉瘤样间皮瘤的一型)和小细胞癌，但常缺乏核碎裂及小细胞癌的血管嗜苏木素染色。很少见的具有显著透明胞浆的大细胞，可类似转移性肾细胞癌。在上皮样间皮瘤常见具有嗜酸性丰富胞浆的小灶状细胞，类似怀孕时的蜕膜细胞。在不常见的间皮瘤中，可此种细胞为主(即所谓蜕膜样间皮瘤)。上皮样间皮瘤的纤维间质各不相同，可从相对缺少到非常丰富，且细胞数亦各有差异，从透明变性的无细胞到细胞很丰富，犹如与肉瘤样间皮瘤相结合。这类肿瘤与双相型间皮瘤鉴别可能是困难的。黏液样变可很显著，上皮样细胞巢“漂浮”在基质中；此瘤的基质为透明质酸盐，可用对透明质酸酶敏感的阿辛蓝染色。

免疫组化是一种重要的辅助手段用来诊断恶性间皮瘤，尤其是在与肺腺癌进行鉴别时。联合使用2种或更多间皮阳性标记物及2种或更多的阴性上皮(癌)标记物是最有用的，对标记物的选择在很大程度上依靠实验室经验。最有用的间皮标记物似乎是细胞角蛋白5／6、钙视网膜蛋白(calretinin)和Wilms肿瘤基因—1(Wilms tumour gene—1，WTl)。尽管N—钙粘蛋白也很有用，但仍需进一步研究。最有用的上皮标记物似乎是CEA(单克隆性)、CDl5、BerEP4、B72．3、MOC 31和甲状腺转录因子1(thyroid transcription factor 1，TFF—1)。当鉴别诊断包括的肿瘤中无肺腺癌时，应对免疫组化组合进行修正。广谱角蛋白对排除罕见的大细胞淋巴瘤、恶性黑色素瘤和上皮样血管内皮瘤病例是有用的。使用免疫组化标记物来区分恶性和反应性间皮病变仍存在争论。

肉瘤样间皮瘤

胸膜间皮瘤的肉瘤样型由梭形细胞构成，这些细胞排列成束状或杂乱分布。排列方式常类似纤维肉瘤，但显著间变以及奇异的多核瘤细胞所构成的形态非常类似于恶性纤维组织细胞瘤。在少部分病例，可存在类似骨肉瘤、软骨肉瘤或其他肉瘤的区域。当使用广谱细胞角蛋白进行免疫染色时，肉瘤样间皮瘤细胞对角蛋白呈典型的阳性，尽管在个别病例缺乏表达。存在软骨肉瘤或骨肉瘤分化的区域细胞角蛋白染色为阴性。肉瘤样间皮瘤可能对波形蛋白(vimentin、肌动蛋白(actin)、结蛋白(desmin)或S—100免疫染色呈阳性。有些病例可能还显示钙视网膜蛋白染色阳性。

肉瘤样间皮瘤与肺的肉瘤样(多形性)癌继发性地侵及胸膜或转移性肉瘤样肾细胞癌的鉴别可能极其困难。免疫组化染色对其无可靠的鉴别。在这些病例，大体检查和临床特点可能有助于诊断。

促结缔组织增生性间皮瘤

促结缔组织增生性间皮瘤的特征是致密胶原组织被不典型细胞分隔，排列呈席纹状或“无构型”形式，至少占肿瘤的50％。此肿瘤很容易与良性机化性胸膜炎混淆，特别是小活检标本。如果与可靠的诊断标准相符就强烈提示为恶性。这包括肿瘤有明显的肉瘤样区域、较轻的胶原坏死灶、瘤组织侵及脂肪组织、骨骼肌或肺及远处转移。促结缔组织增生性间皮瘤转移到肌有可能导致组织学误诊为骨的原发性良性纤维性肿瘤。

细胞角蛋白染色可能是最好的手段，它可以用来突显那些浸润至脂肪组织、骨骼肌或肺的角蛋白阳性的梭形细胞。如果仅在增厚的胸膜存在角蛋白阳性细胞，这对于诊断并没有特殊帮助，因为反应性病变中常存在角蛋白阳性的梭形细胞。

双相型间皮瘤

在大约30％的病例，间皮瘤具有上皮样和肉瘤样两种结构。可能存在上述各种构型的任何组合。要命名为双相型，每种成分至少应占该肿瘤的10％。对肿瘤进行广泛取构将会增加双相型病例的比例。

【分级】

恶性间皮瘤通常不分级。上皮样型常呈单一性，且形态上非常温和。大多数上皮样间皮瘤缺乏核分裂象。肉瘤样型的形态可温和或有清楚的间变。然而，除了上皮样型和肉瘤样型之间的区别外，这些组织病理学特点与其预后并不相关。

【鉴别诊断】

最重要的是与覆盖在胸膜表面的转移性或局部侵袭性(从肺或胸壁)肿瘤相鉴别。然而，多种局限性肿瘤也能存在于胸膜内，并且其显微镜下结构类似间皮瘤。由此原因，了解肿瘤的大体分布特点对于肿瘤的正确诊断十分关键，这些特点可通过放射学检查、也可根据胸廓切开术或胸腔镜检查中手术医师的描述、或直接观察切除标本或尸检标本而获得。

弥漫性恶性间皮瘤的鉴别诊断
      转移至胸膜*
       ——癌
      ——肉瘤
      ——淋巴瘤
      ——恶性黑色素瘤
    原发性弥漫性胸膜肉瘤
      ——血管肉瘤
      ——上皮样血管内皮瘤
      ——滑膜肉瘤
      ——其他肉瘤
       胸腺肿瘤，原发性或转移性促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤和Ewing肉瘤
      家族局限性原发性胸膜肿瘤
       ——局限性恶性间皮瘤孤立性纤维性肿瘤(良性和恶性型)
       ——肉瘤
       ——高分化乳头状间皮瘤
       ——腺瘤样瘤
       ——钙化性纤维性假瘤
       ——结节样胸膜斑
      *转移到胸膜、或由肺或胸壁直接扩散到胸膜推测起源细胞

【推测起源细胞】

恶性间皮瘤的确切细胞起源尚不清楚。尽管普遍认为这些肿瘤起源于胸膜表面的间皮细胞，但有些实验资料提示，它们可能起源于向各种方向分化的间皮下细胞。

【前驱病变】

恶性间皮瘤的发生很可能经过一个原位期。目前没有可靠的组织学标准来区分可能有的原位间皮瘤和不典型良性反应。单纯性胸膜表面间皮增生可能是也可能不是恶性的，推荐用“不典型间皮增生”之名。

【遗传易感性(家族性癌综合征) 】

多个胸膜间皮瘤病例被报道来自于家系，这些家系曾被记录存在石棉或其他致癌性矿物质纤维如毛沸石的接触史。然而在对一个家族性皮瘤的家系成员进行调查时未发现胚系突变，此类肿瘤中的分子学改变与散发性间皮瘤中所见的相似。一项研究在总体水平上描述了肿瘤与HLA抗原B41、B58和DRl6的关联。尚未发现特异性遗传学指示物来指明患者易发生皮瘤：目前所能观察到的内容可以反映分化水平以及受累或非受累家族成员接触致癌纤维的持续时间，事态的随机顺序，或个体易感性的真实变异。

【预后和预测因素】

〖临床标准〗

胸痛、呼吸困难和体重减轻可能与患者的预后不良相关。存在着疼痛与肉瘤样分化相关的趋势。判断预后好的指标有发病时年龄小、肿瘤为上皮样型、肿瘤分期早、患者体质好、无胸痛、女性患者年龄低于50岁。

〖组织病理学标准〗

大多数系列资料表明，患者肿瘤的组织学类型完全为上皮样型，则存活期最长，完全为肉瘤样型则最短，混合型的存活期介于上述两者之间。然而由组织学亚型所判定的中位存活期的差异仅为几个月。在未来，治疗可能会受组织学亚型的影响，因为没有1例肉瘤样型患者在经历了三重治疗模式后能生存5年。

〖遗传预测因素〗

上皮样和肉瘤样间皮瘤之间在多种基因组失调的发生率上存在许多相似性，但在数个染色体位置(3p、7q、15q、17p)上表现出了显著变异。举例来看，上皮样肿瘤中常见3p21缺失，但肉瘤样型和双相型肿瘤中罕见。迄今为止，尚未见细胞遗传学预后因素的报道。7q的缺失在其他肿瘤类型中与预后不良有关，在20％的肉瘤样型肿瘤中观察到了这种情况，但在上皮样病例中未有发现。此外，肉瘤样肿瘤中的扩增发生率比上皮样肿瘤高4～5倍。据报道，少数病例的基因表达谱系能够独立于组织学类型之外，可以预测结局。

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