泌乳激素腺瘤 - 外科病理 >> 垂体

泌乳激素腺瘤

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【定义】, E1 q: T8 P. x. [+ J) e/ n( A1 h: {

产生泌乳激素(prolactin，PRL)的垂体良性肿瘤，来源于腺垂体的泌乳素(PRL)细胞。

【流行病学】, E1 q: T8 P. x. [+ J) e/ n( A1 h: {

泌乳激素腺瘤占垂体腺瘤手术标本的11％～26％，在使用多巴胺拮抗剂治疗以前此类腺瘤最常用外科切除。在尸检病例中泌乳激素腺瘤是最常见的垂体腺瘤。这类腺瘤通常很小。手术标本中男女性别比为1：26，而在尸检中是1：0．6。女性中大约76％的泌乳激素腺瘤发生在21-40岁之间，男性只有40％患者发生在这个年龄段。复发率不足20％，死亡率是很低的。由于使用多巴胺拮抗剂或手术治疗阻止了大多数腺瘤的进一步生长，但也有少数泌乳激素腺瘤侵犯到周围组织中。

【病因学】, E1 q: T8 P. x. [+ J) e/ n( A1 h: {

泌乳激素腺瘤的病因学不清楚。在实验性泌乳激素腺瘤的发生中，雌激素起了重要作用，在妊娠期内泌乳激素细胞增生和肥大。原来的腺瘤可在妊娠期生长加速，但在人类，女性激素本身却似乎不能导致泌乳激素腺瘤的发生。在妊娠期大的泌乳激素腺瘤可加速生长，相比之下小泌乳激素腺瘤却不见生长，这也是颇有争论的问题。在男-女变性人患者用女性激素治疗的泌乳激素腺瘤已有报道。

【好发部位】, E1 q: T8 P. x. [+ J) e/ n( A1 h: {

泌乳激素的微腺瘤常定位在前垂体后面或两侧，偶有报道异位在蝶鞍上区、脊柱和鼻窦或鼻咽区。

【临床表现】, E1 q: T8 P. x. [+ J) e/ n( A1 h: {

〖症状和体征〗, E1 q: T8 P. x. [+ J) e/ n( A1 h: {

泌乳激素腺瘤是垂体前叶最常见的肿瘤，临床上伴高泌乳激素血症。血清PRL水平通常与肿瘤大小相一致。治疗前血清PRL水平在男性高于女性，部分原因为通常男性肿瘤较大。女性患者发病年龄较轻，多是微腺瘤，而男性腺瘤则明显大于女性。在一份报道中，男性患者中有74％是大腺瘤，而女性只占40％。巨大泌乳激素腺瘤或癌几乎均见于男性。

泌乳激素腺瘤可以是无症状或在偶然中发现，特别是在绝经后妇女或年龄更大的男性。这些肿瘤常常是生殖能力和性功能障碍的原因，临床表现可因性别而不同。在女性，泌乳激素水平轻度升高和促性腺激素分泌的变化可导致闭经和溢乳等早期症状。在男性通常的症状是性欲下降，阳痿和精液异常。

儿童垂体腺瘤是罕见的，仅占全部(成人和儿科的总和)垂体腺瘤的2％，占儿童幕上肿瘤的2．7％。泌乳激素腺瘤是儿童和青年最常见的垂体腺瘤，在两个大组文献报道中分别占41．5％和52％。泌乳激素大腺瘤在男孩占89％，在女孩占41％，儿童泌乳激素腺瘤最常见于女性。临床表现取决于性别和年龄。青春期前儿童的常见症状是生长缓慢、头痛和视力障碍。青春期女性通常表现为青春期延迟、月经异常、溢乳、性腺功能低下、其他垂体激素不足或腺瘤肿块的影响。青春期男性通常表现为视力障碍、头痛和生长或青春期停顿。

从123例泌乳激素腺瘤研究的报道中，男性术前血清泌乳激素的平均水平是2031ng／ml，而女性是399ng／ml。一次检测高于250ng／ml便有诊断意义。任何蝶鞍或蝶鞍周围病变压迫垂体柄都能导致血浆泌乳激素水平增高，常低于lOOng／ml。

泌乳激素腺瘤可以伴大泌乳激素血症(高泌乳激素血症，大泌乳激素同分异构型肿瘤)。

〖影像学〗, E1 q: T8 P. x. [+ J) e/ n( A1 h: {

在影像学，内分泌活性的泌乳激素肿瘤通常是微腺瘤。偶尔，可见到激素活性的大腺瘤并需要更广泛的超出蝶鞍区的神经影像学检查。在使用钆前冠状T1MR的泌乳激素微腺瘤一般呈现较周围垂体相比更低的密度。正常的与肿瘤性垂体组织对比性增强有一个动力学的关系。给钆后第一分钟内的影像泌乳激素微腺瘤的初始对比性增强典型地比周围正常垂体减少。然而，随时间的推移，这种不同增强的关系可以消失，而在一些病例可以相反，仍保留着腺瘤与其周围垂体的对比。在MRl中大腺瘤可以观察到肿瘤的出血、坏死和蝶鞍外扩散程度。

腺瘤是相对软的肿瘤，罕见造成颈动脉狭窄。与微腺瘤相反，大腺瘤一般特征性地显示明显的对比性增强。

【大体检查】, E1 q: T8 P. x. [+ J) e/ n( A1 h: {

泌乳激素微腺瘤与正常垂体前叶组织不同在于其质软和红棕褐色外观。大腺瘤可发生纤维化和囊性变。

【肿瘤的扩展和分期】, E1 q: T8 P. x. [+ J) e/ n( A1 h: {

这类肿瘤开始是蝶鞍内的微腺瘤，向被膜和鞍区骨部扩展，致骨变薄，或因浸润性生长而受破坏。蝶鞍外侵犯包括：(1)蝶鞍外生长使鞍隔抬高和变小；(2)向头侧扩展进入蝶窦或鼻咽部；(3)向两侧扩展，使分隔蝶鞍和窦的硬膜移位或通过硬脑膜的天然缺损而进入海绵窦。(这种变化在所有的腺瘤都可以见到)。

【组织病理学】, E1 q: T8 P. x. [+ J) e/ n( A1 h: {

绝大多数泌乳激素腺瘤为稀疏颗粒型。这些肿瘤必须与罕见的密颗粒则泌乳激素腺瘤和嗜酸性干细胞腺瘤相区别。

〖疏颗粒型泌乳激素腺瘤〗, E1 q: T8 P. x. [+ J) e/ n( A1 h: {

这些肿瘤显示弥漫性或罕见的乳头状生长方式，并常常充血。细胞和核异型一般较低，在有些病例很明见。瘤细胞较大并常伸长。细胞膜不清楚。细胞浆呈嫌色性或轻微嗜酸，PAS染色阴性。有时可以见到钙球或砂砾体。这类腺瘤中有时可以见到内分泌型的间质淀粉样变。

泌乳激素免疫反应在核周(“高尔基型”)，大部分区域免疫阳性反应很强，且大多数瘤细胞中都可以见到。其他垂体激素例如n-亚单位是罕见的。Ki-67免疫阳性标汜指数通常较低，但在侵袭性腺瘤中的表达可以很高，并与核分裂活动增加直接相关。

电镜表现下观察到大的常染色质核，明显的核仁，发育极好的粗面内质网形成同心圆环，大的高尔基器、许多未成熟分泌颗粒和散在的成熟颗粒，其直径约150～300nm。还可以见到颗粒沿着细胞侧面边缘进入细胞外空间(所谓“错位胞吐”)。

〖密颗粒型泌乳激素腺瘤〗, E1 q: T8 P. x. [+ J) e/ n( A1 h: {

与疏颗粒型相似，但密颗粒型腺瘤一些胞浆显示更强的嗜酸性。泌乳激素免疫反应强，并且弥漫分布在整个胞浆。

与疏颗粒型相比，超微结构显示许多不规则大分泌颗粒，发育良好的高尔基器和不太丰富的粗面内浆网。

〖嗜酸性干细胞腺瘤〗, E1 q: T8 P. x. [+ J) e/ n( A1 h: {

一些学者认为这类肿瘤是泌乳激素腺瘤的一个变异。然而其他学者则认为是生长激素腺瘤的一个亚型(参见生长激素腺瘤)。

〖多巴胺激动剂的作用〗, E1 q: T8 P. x. [+ J) e/ n( A1 h: {

大多数泌乳激素腺瘤多巴胺激动剂治疗可引起明显的变化。瘤细胞迅速地缩小，胞浆收缩，核浆比率增大。核深染。长期治疗的患者，腺瘤中可见较多的血管周围及间质纤维化。罕见单个细胞坏死。在一些病例，泌乳激素免疫反应强度下降，仅一些细胞仍呈免疫阳性反应。超微结构，粗面内质网和高尔基器数量明显减少。

在一些腺瘤，能观察到的对多巴胺激动剂的反应包括：许多瘤细胞缩小，其他瘤细胞仍是大的，没有变化。多巴胺2(D-2)受体丢失可引起泌乳激素细胞对多巴胺激动剂治疗的抵抗。在中止多巴胺激动剂治疗后，虽然一些腺瘤不再生长，但多巴胺激动剂的作用是可以逆转的。

【前驱病变】, E1 q: T8 P. x. [+ J) e/ n( A1 h: {

前驱病变可以是泌乳激素细胞灶性增生，可在一些尸检垂体中发现。但大的增生结节与小的泌乳激素腺瘤之间的鉴别是很困难的。

【组织发生学】, E1 q: T8 P. x. [+ J) e/ n( A1 h: {

一般公认的起源细胞是泌乳激素细胞或是一种前体细胞。因为一些研究已证实有泌乳生长激素双激素细胞和生长激素细胞与泌乳激素细胞两者间的胚胎源性关系，两者都是嗜酸性细胞类型。

〖表达表型和蛋白质组学〗, E1 q: T8 P. x. [+ J) e/ n( A1 h: {

泌乳激素腺瘤兄示生长因子和／或其受体不适当的表达表型，内在性分子缺陷尚没有被阐明。在一份报道中发现所有垂体腺瘤类型，包括泌乳激素腺瘤缺少促性腺激素释放激素(GnRH)及其受体(GnRH-R)的表达。交替剪接和截短的生长激素释放激素(GHRH)和促甲状腺激素释放激素(TRH)的受体被表达，而且前者表达水平较低而后者表达较高并与全长形式有关。此外，这些腺瘤表达TRH。垂体腺瘤也表达TGF-β1／2／3、EGF、VEGF及其受体。在泌乳激素细胞和泌乳激素腺瘤一样均发现有泌乳激素受体mRNA表达。泌乳激素腺瘤表达碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)和FGF-4(hst)。最近发现了一种垂体腺瘤衍生FGF4受体(ptd-FGF4-R)，该受体呈组成性活化状态。仅一例报道称嘌呤结合因子nm23H2与泌乳激素腺瘤侵犯海绵窦之间存在负相关关系。

在泌乳激素腺瘤中垂体肿瘤转化基因(PTTG)也存在过表达并与侵袭相关。在许多侵袭性泌乳激素腺瘤和癌均见到p53和p27不适当的表达。p27的表达下降可能是翻译后的结果，认为是通过蛋白质—泛肽通路发生的。最近，用RT-PCR检测到的细胞周期调节分子GADD45γ的丢失见于大多数垂体腺瘤。大于7000基因的微阵列分析显示47种基因有不同的表达。

【遗传易感性】, E1 q: T8 P. x. [+ J) e/ n( A1 h: {

泌乳激素腺瘤通常是散发性或与MENl型伴随。MENl型中泌乳激素腺瘤是最常见的垂体肿瘤类型。现已证实了MENI型的原发种系突变。文献中仅有一例报道孤立性家族性泌乳激素腺瘤但不是MENl型的成员。

【预后和预测因素】, E1 q: T8 P. x. [+ J) e/ n( A1 h: {

预后好的临床标准是在药物治疗或手术后患者血清泌乳激素水平恢复正常。术后高泌乳激素血症回跳和MRI确定肿瘤的肿块说明腺瘤再生长。大腺瘤，特别是在男性，比微腺瘤复发率高。

肿瘤的血管生成作用是重要的预后因素。

细胞增殖标记对判断预后有用；Ki-67、C-myc蛋白、p53蛋白表达，核分裂率也有用，但在一些个别病例尚不能明确区分良性、侵袭性和恶性垂体肿瘤。如果Ki-67标记指数超过5％和见到p53蛋白免疫阳性核通常提示肿瘤可能复发，但在个别病例，尚不能完全解释清楚。

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