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弥漫性大B细胞淋巴瘤

索引：中心母细胞DLBCL 免疫母细胞DLBCL 富于T细胞/组织细胞淋巴瘤 间变性大细胞淋巴瘤 浆母细胞DLBCL

【名称】 弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）

【定义】 DLBCL为弥漫性增生的大B细胞恶性肿瘤，瘤细胞核的大小相当于正常吞噬细胞核或正常淋巴细胞的2倍。细胞学特点将在该淋巴瘤的各种变形中描述。

【同义词】
    Rappaport：弥漫性组织细胞性、弥漫性淋巴/组织细胞混合性。
    Kiel：中心母细胞、B-免疫母细胞、B-大细胞间变型。
    Lukes-Collins：大裂滤泡中心（FCC）、大无裂FCC、B-免疫母细胞。
    WF：弥漫大细胞、大细胞免疫母细胞、弥漫大小细胞混合型。
    REAL：弥漫大B细胞淋巴瘤。

【流行病学】 DLBCL在西方国家占成人非霍奇金淋巴瘤30%～40%，在发展中国家还要高些。发病年龄的范围比较宽，平均60～70岁，但也可见于儿童；男性比女性稍多，在最近的10～20年间发病率逐渐增加。

【部位】 可发生在结内和结外，原发结外的可高达40%，结外最常见的部位是胃肠道（胃和回盲部），其实可发生在结外任何部位，如皮肤、中枢神经、骨、睾丸、软组织、腮腺、肺、女性生殖道、肝、肾、脾和Waldeyer环。原发于骨髓和/或累及到血液的情况罕见。某些形态学的变异型多见于特定的部位，如原发于骨的DLBCL常呈多叶核细胞。

【临床特点】 典型的表现是患者出现结内或结外迅速长大的肿块，可伴有症状，随着病情的发展常常扩散。

【病因学】 DLBCL的病因仍不清楚。通常是原发的，但也可是其他低侵袭性淋巴瘤发展和转化而来，如慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤（CLL/SLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘带B细胞淋巴瘤、结节性淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤（NLPHL）。潜在的免疫缺陷是肯定的危险因素。有免疫缺陷的较散发的DLBCL更常伴有EB病毒感染。

【大体观察】 淋巴结结构大部或全部被均质鱼肉状的瘤组织所取代。偶尔病变只局部生长。可出现出血坏死。结外DLBCL常形成瘤块，伴有或不伴有纤维化。

【组织病理学】
典型的表现是正常的淋巴结结构或结外组织被弥漫性的肿瘤组织取代。病变可以累及整个或部分淋巴结，也可以仅见于滤泡间区，但累及淋巴窦不常见。淋巴结周围组织常有浸润，可见宽的或窄的硬化性纤维条带。DLBCL是由转化的大淋巴样细胞组成。从细胞学上看，该瘤包括形态上不同的变异型。然而，在实际工作中要准确区分这些变异型有时还存在一定难度。除极少数病例外，免疫表型和遗传学参数都无助于区别形态学上的变异型。因此，病理医师可以选择DLBCL这一术语，也可选择特定的形态学变异型的名称（见下）。
大多数病例可确定为某种变异型，中心母细胞最为常见。文献中曾描述过可伴有黏液间质、原纤维基质、假玫瑰花环、梭形细胞、印戒细胞、微绒毛突起、细胞间连接等的一些不常见的变异型。当淋巴瘤样肉芽肿病出现成片的恶性细胞时，表明已进展成了DLBCL的一种变异型（见下）。中等大细胞为主要细胞成分时，应注意排除髓外白血病纪伯基特淋巴瘤的变异型。

【变异型】

>>中心母细胞DLBCL<<

由中到大淋巴样细胞组成。细胞圆形、椭圆形，泡状核，染色质较细，2～4个核仁，靠近核膜。胞质较少，双嗜色性或嗜碱性。Kiel分类对该变异型做了详尽的描述，并将其分为4种细胞类型：单形性、多形性、分叶核、中心细胞样。单形性中，60%以上为中心母细胞，看上去较一致。多形性由混合细胞组成：中心母细胞、免疫母细胞、有的病例中也可见分叶核细胞、中心细胞样细胞。免疫母细胞数量不等，但不超过90%。多形性这一类型最常见。分叶核细胞型是指10％～20%以上的瘤细胞具有分叶核。中心细胞样型是指形态上介于中心细胞和中心母细胞之间的细胞。

>>免疫母细胞DLBCL<<

绝大多数细胞（>90%）是免疫母细胞，其特点是单个中位核仁，细胞大，胞质较丰富，嗜碱性。有时伴有浆细胞分化。中心母细胞的含量<10%。临床资料和免疫表型有助于鉴别免疫母细胞DLBCL和浆细胞性骨髓瘤之浆母细胞变异型累及髓外。

>>富于T细胞/组织细胞淋巴瘤<<

病变中绝大多数细胞是非瘤性的T细胞，伴有或不伴有组织细胞，仅有＜10%的肿瘤性大B细胞。组织细胞可有／无上皮样细胞表现。大细胞类似于L&H细胞（即霍奇金淋巴瘤中爆米花样细胞）、中心母细胞、免疫母细胞、RS细胞。小B细胞罕见或不常见。如果有小B细胞增多的区域，应联想到结节性淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤的可能，特别是出现隐约结节样结构时。这种结构主要呈弥漫性并有纤细的网状纤维增生。免疫表型有助于鉴别经典型霍奇金淋巴瘤。以前工作方案（Working Formulation）中的很多弥漫性混合性淋巴瘤实际上是DLBCL的这一变异型。

>>间变性大细胞淋巴瘤<<

特点是细胞大，圆形，椭圆形或多边形，异型多核，有的类似于RS细胞。细胞呈铺路石样排列，貌似癌，也可沿淋巴窦生长。这些病例的生物学和临床特征与T间变性大细胞淋巴瘤不同。

>>浆母细胞DLBCL<<

这是罕见的变异型。典型的病例和部位见于HIV感染患者的口腔。60%病例的瘤细胞中有EBV感染。虽然从形态学上该瘤与免疫母细胞淋巴瘤不能区别，但很少细胞表达CD20和CD45，也无VS38C和CD138的表达。增殖指数高、无成熟克隆性浆细胞及典型的临床表现有助于鉴别浆细胞骨髓瘤。

【免疫组化】
DLBCL可表达多种B细胞抗原，如CD19、CD20、CD22、CD79a，但也可缺少其中的一项或几项。50％～70%的病例表达表面或/和胞质Ig（IgM＞IgG＞IgA）。胞质型Ig常见于有浆样分化的病例。虽然绝大多数B间变性大细胞淋巴瘤表达CD30，但是非间变性大细胞淋巴瘤偶尔也表达CD30。还有些病例表达CD5（10%）或CD10（25％～50%）。CD5(+)的DLBCL可以是原发的，不一定是由小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞性白血病（SLL/CLL）发展而来。30％～50%的病例BCL2(+)，也有很多病例表达Bcl-6，少数病例p53(+)，很少的病例可有浆细胞相关抗原（CD138）表达。核增殖指数（Ki-67）＞40%，有的甚至＞90%。
伴有ALK表达的DLBCL是一种具有独特免疫表型特征的亚型。它由单一的大免疫母细胞样细胞组成，具有圆形淡染的核，中位核仁，胞质丰富，双嗜色性，可有浆母细胞分化。RS样细胞常见。淋巴结内广泛浸润及淋巴窦浸润。瘤细胞不表达CD30，但CD45弱(+)、EMA强(+)、VS38（内质网相关标记），胞质内含IgA并有克隆性轻链。除CD4和CD57外，无其他T、B抗原表达。ALK在高尔基体区呈颗粒状和点状(+)。无t（2；5）和NPM-ALK融合基因。ALK过表达的机制不清楚。这种淋巴瘤似乎更常见于成人和男性。该病表现为侵袭性的临床过程。

【遗传学】 多数病例有IgH和IgL基因重排及可变区自发突变。Bcl-2基因异位，即t（14；18）滤泡性淋巴瘤的标志，也可见于20%～30%的DLBCL病例。≤30%的病例有3q27区异常（Bcl-6与此有关）。myc重排不明显。很多病例呈现出复杂的细胞遗传学异常。EBV感染主要见于有免疫缺陷的病例。最近采用DNA芯片技术研究发现，DLBCL中存在2种不同的分子类型及基因表达，提示肿瘤性B细胞处在不同的分化阶段。一种具有生发中心B细胞的特征，而另一种则类似于活化的外周血中的B细胞。

【细胞起源】 推测瘤细胞起源于生发中心细胞或生发中心后的B细胞。

【预后和预测因素】 DLBCL属于侵袭性淋巴瘤，但采用联合化疗有治愈的可能性。根据临床参数制定的国际预后指数对于结果的预测具有重要价值。肿瘤增殖率高，则预后较差。Bcl-2、p53(+)是预后不好的指标。虽然有研究显示免疫母细胞淋巴瘤较中心母细胞淋巴瘤预后略差，但另一些研究显示没有差别。也有研究提示Bcl-6异位的病例预后较好。还有报道指出生发中心细胞样的DLBCL的预后显著的好于活化细胞的DLBCL。

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