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胆囊和肝外胆管癌

I0 胆囊和肝外胆管肿瘤

这两种发生部位上紧密联系的肿瘤在流行病学、病因学和临床表现上有着明显的差别。胆囊癌的发病率有明显的地理分布、性别和人种差异，而肝外胆管癌则没有。相关病因包括胆囊结石、硬化性胆管炎、溃疡性结肠炎、异常胆总管胰管吻合、胆总管囊肿和肝吸虫感染。I01胆囊和肝外胆管癌

【定义】

一种发生于胆囊或肝外胆管系统伴有腺样分化的恶性上皮性肿瘤。

【流行病学】

大多数胆囊和肝外胆管的肿瘤是癌，只有小部分是腺瘤、类癌和间质肿瘤。

【地理分布】

胆囊癌的发病率在世界不同地区和同一国家不同民族之间有显著差异。在美国，胆囊癌在土著和西班牙血统的美国人中比白人和黑人更多见；女性土著美国人的发病率是21人/10万，而女性白人的发病率则仅为1.4人/10万。在拉丁美洲国家智利、墨西哥和玻利维亚的发病率最高。日本的发病率介于中等。在美国，胆囊癌占男女癌症总人口的0.17％和0.49％。

肝外胆管癌没有地理分布差异，在美国占男女癌症总人口的0.16％和0.15％。

【年龄和性别分布】

胆囊癌和肝外胆管癌多见于老年人，尤其是60～70岁之间。胆囊癌多见于女性，而肝外胆管癌更多见于男性。

【病因学】

与肝外胆管癌不同，胆囊癌与原发性硬化性胆管炎、溃疡性结肠炎无关联。

〖胆囊癌〗

胆结石有结石的患者胆囊癌发病率比没有结石的患者高，在80％的胆囊癌中发现有结石存在。胆囊癌的发病率和胆结石平行，在女性和一些种族中更多见，如土著美国人其结石发病率较高。然而，尽管胆结石被认为是一个危险因素，在胆石症患者中胆囊癌的总发病率＜0.2％；这一比例随人种、性别和结石病史长短而变化。一些学者报道结石大小与癌发生有关联，而其他学者则未发现这种联系。

异常胆总管胰管吻合日本报道的大量资料显示胆囊癌与异常胆总管、胰管吻合有关。正常情况下，主胰管和胆总管在Oddi括约肌汇合形成胰胆管。异常吻合是指胰管和胆总管吻合于十二指肠壁外，缺乏Oddi括约肌的约束，结果导致胰液反流入胆总管，引起胆囊上皮的增生、化生和癌变。

瓷样胆囊胆囊壁的弥漫钙化（瓷样胆囊）与10%～25％的胆囊癌病例有关。

遗传易感性如上面所述，胆囊癌多见于某些人种和民族。在美国和其他国家已报道胆囊癌发病有一定的家族性。

〖肝外胆管癌〗

已明确的肝外胆管癌的危险因素有硬化性胆管炎、溃疡性结肠炎、异常胆总管胰管吻合、胆总管囊肿、肝吸虫感染（华支睾吸虫、麝猫后睾吸虫）。胆石症在肝外胆管癌的发病机制上无明显作用。

【临床特点】

胆囊癌常晚期出现症状，其症状和体征无特异性，常类似于慢性胆囊炎，右上腹痛多见。CT和超声有助于诊断。

肝外胆管癌常在相对早期出现梗阻性黄疸，其程度可迅速进展或起伏。黄疸常在肿瘤相对较小未广泛转移时就出现。其他的症状包括右上腹痛、萎靡不振、体重下降、搔痒、厌食、恶心呕吐。发生胆管炎时，会出现寒战、高热。近端胆管癌（左右肝管、肝总管）的患者肝内胆管扩张，胆囊不能触及，胆总管常常萎陷。胆总管或胆囊管癌可触及的扩张胆囊和明显扩张的近端胆管系统，超声和CT可显示这些改变。肝胆管造影和内镜逆行性胰胆管造影是对肝外胆管癌准确定位的重要手段。

【大体观察】

胆囊癌呈浸润性的灰白色肿块。一些癌可能导致整个胆囊壁的弥漫增厚和僵硬。胆囊可由于肿瘤的原因而扩张或由于颈部、胆囊管的梗阻而萎陷。当肿瘤发生于体部导致周围囊壁缩窄时，也可呈沙漏样畸形。乳头状癌常有蒂，呈息肉状或菜花样外观。黏液癌和印戒细胞癌切面呈黏液样或胶冻样。尽管任何类型的胆囊癌都可有坏死，但未分化巨细胞癌和小细胞癌是最常见坏死的类型。黏膜下生长是印戒细胞癌和小细胞癌的一个重要的特点。肝外胆管癌可分为息肉型、结节型、缩窄型硬癌和弥漫浸润型。这种分类可用于指导手术过程、切除范围和预后。然而，除了息肉型肿瘤，这种分类由于大体类型的重叠在实践中难以运用。结节型和硬癌型易于侵犯周围组织，难以切除。弥漫浸润型多沿着胆管直线扩散。

【肿瘤分期】

胆囊癌、肝外胆管癌和壶腹癌有各自的TNM分期。

【组织学特点】

胆囊和肝外胆管肿瘤的组织学分类与1991年出版的WHO分类和2000年出版的AFIP丛书基本相同。

〖腺癌〗

高-中分化的腺癌是胆囊和肝外胆管最常见的恶性上皮性肿瘤。肿瘤由长短不一的管状腺体组成，衬覆立方或高柱状细胞，表面类似胆道上皮。细胞和腺腔中常有黏液，少见情况下细胞外的黏液可发生钙化。约1/3的高分化癌有局灶的肠化，可见杯状细胞和内分泌细胞。内分泌细胞数量可很多，5－羟色胺和肽类激素免疫组化染色阳性，但不足以诊断神经内分泌肿瘤。在肝外胆管还有一种类似腺瘤的分化极好的胃小凹型腺癌。腺癌可呈筛网状或血管肉瘤样生长方式，也可有细胞滋养层或合体滋养层细胞。

肝外胆管癌分化上比胆囊癌稍好。多数胆囊癌免疫组化TP53阳性。

〖腺癌的组织学亚型〗

乳头状腺癌一类主要由乳头状结构组成的恶性肿瘤，乳头衬覆立方或柱状上皮细胞，细胞常含有不同数量的黏液。部分腺癌可肠化，可见杯状细胞、内分泌细胞和潘氏细胞。乳头状腺癌在浸润管壁前，可向腔内生长充满管腔。乳头状腺癌在胆囊比肝外胆管更多见。此外，在约10％的病例中观察到有跳跃式生长。

肠型腺癌这种常见的亚型由管状腺体或乳头状结构组成，内衬细胞多数具有肠的表型，即杯状细胞、结肠型上皮或兼有之，伴有或不伴有数量不等的内分泌细胞和潘氏细胞。

黏液腺癌胆道发生的黏液腺癌与其他解剖部位类似，其定义为＞50％的肿瘤含有细胞外黏液。胆囊和肝外胆管的黏液腺癌有两种组织学类型：一为衬覆柱状上皮的肿瘤腺体，细胞轻-中度核异型，腺腔由于大量黏液而扩张；一为丰富的黏液湖中可见小簇的肿瘤细胞。部分肿瘤兼有两种生长方式。丰富的黏液使肿瘤看上去细胞稀疏。

囊腺癌指单囊或多囊性的腺样肿瘤，可能是囊腺瘤恶变的结果。

透明细胞腺癌这种罕见的恶性肿瘤主要由富含糖原的透明细胞组成，细胞境界清楚，核深染。除了透明细胞之外，还有数量不等的细胞，其胞质可见嗜酸性颗粒。透明细胞可形成腺体，或排列成巢状、片状、索状、小梁状或形成乳头状结构。常可见到局灶的经典腺癌伴局灶黏液分泌，这有助于与鉴别原发性和转移性透明细胞癌。在一些胆道的透明细胞腺癌，柱状细胞含有核下和核上空泡，类似分泌期子宫内膜。已有报道，胆囊的透明细胞癌可有局灶的肝样分化并产生AFP。

印戒细胞癌这一亚型的腺癌细胞含有胞质内黏液，将核挤向周边。常可见到不等的细胞外黏液。穿过固有层向侧面扩散是常见的特点。在一些病例中观察到类似皮革胃的弥漫浸润的直线生长方式。

〖腺鳞癌〗

这类肿瘤有两种恶性成分，即腺癌和鳞癌。两种成分可有不同程度分化，但通常倾向于中分化。鳞癌成分常见角化珠，肿瘤性腺体通常含有黏液。

〖鳞状细胞癌〗

一类完全由鳞状细胞组成的恶性上皮性肿瘤。其分化程度变化相当大，有角化型和非角化型。在某些低分化肿瘤中以梭形细胞为主，与肉瘤易混淆。细胞角蛋白染色可用于鉴别这些梭形细胞肿瘤。肿瘤可能来源于鳞状上皮化生的区域，在化生的鳞状上皮发现有上皮内瘤变。

〖小细胞癌〗

这一型见胆囊和肝外胆管的内分泌肿瘤章节。

〖未分化癌〗

未分化癌在胆囊比肝外胆管更常见。未分化癌缺乏腺样结构是其特点，有4种组织学亚型。

未分化癌，梭形和巨细胞型类似肉瘤。这类肿瘤又称为多形性梭形和巨细胞腺癌或肉瘤样癌。肿瘤由不同比例的梭形细胞、巨细胞和多角形细胞组成，但在广泛取材后常能在一些病例中找到局灶的高分化肿瘤性腺体。还可见到鳞状分化区域，少数情况下可见到局灶的破骨细胞样多核巨细胞。梭形细胞表达细胞角蛋白有助于将其与癌肉瘤区别开来。

未分化癌伴有破骨细胞样巨细胞这一亚型由单个核细胞和较多的均匀分布的破骨细胞样巨细胞组成，类似骨的巨细胞肿瘤。单个核细胞细胞角蛋白和EMA阳性，而破骨细胞样巨细胞组织细胞标记阳性，如CD68。

未分化癌，小细胞型本型肿瘤由成片的圆细胞组成，具有泡状核和明显的核仁，胞质内偶有黏液。

未分化癌，结节型或小叶型这一亚型由境界清楚的结节状或小叶状的肿瘤细胞组成，粗略观察类似乳腺癌。

〖癌肉瘤〗

这种恶性肿瘤由2种成分混合组成：癌性成分和肉瘤性成分。上皮成分主要为腺样，但可排列成索状或片状，偶见局灶的恶性鳞状细胞成分。间叶成分包括灶性的异质性成分，如软骨肉瘤、骨肉瘤和横纹肌肉瘤。间叶成分细胞角蛋白和CEA阴性有助于鉴别癌肉瘤与梭形和巨细胞癌。

【分级】

腺癌分为高、中、低分化。高分化腺癌的诊断要求95％的肿瘤具有腺体结构，而中分化腺癌为40%～94％，低分化腺癌则为5%～39％。未分化癌则＜5％的腺样结构。

【癌前病变】

〖腺瘤〗

腺瘤是腺上皮的良性肿瘤（上皮内肿瘤），典型表现呈息肉状、单发、境界清楚。腺瘤在女性比男性更多见，发病年龄范围很大，多见于成人，胆囊腺瘤罕见于儿童。腺瘤在胆囊比肝外胆管更多见，在因胆石症或慢性胆囊炎做胆囊切除的病例有0.3%～0.5％发现有腺瘤。小部分的腺瘤可进展为癌。

腺瘤通常较小、无症状，常在胆囊切除术中偶然发现，但也可多发，充满囊腔而出现症状。偶尔胆囊腺瘤伴发Peutz-Jeghers综合征、Gardner综合征。肝外胆管腺瘤常有症状并引起胆道梗阻。这些良性肿瘤与结石病无关。

按照其生长方式，可分为3种类型：管状、乳头状、管状乳头状。细胞形态上，可分为幽门腺型、肠型、胆道型。幽门腺型的管状腺瘤在胆囊更常见，而肠型腺瘤在肝外胆管更常见。

〖管状腺瘤，; }9 S: N+ K0 f, w7 P3 E( R; j2 d2 L幽门腺型〗

一种由紧密排列的类似幽门腺的短管状腺体组成的良性肿瘤。早期病变呈固有层内境界清楚的结节，表面被覆正常胆道上皮。肿瘤由具有紧密排列的幽门腺型腺体的小叶组成，部分可见囊性扩张。上皮细胞呈柱状或立方状，核泡状或深染，有小的核仁和不等量的黏液。在约10％的病例中，可见到结节状聚集的形态温和的梭形细胞，具有嗜酸性胞质，但无角化和细胞间桥，称为鳞状小体，而明确的鳞化则相当罕见。潘氏细胞和内分泌细胞常可见到，运用免疫组化，在这些细胞的胞质中检测到5－羟色胺和一系列肽类激素，包括生长抑素、胰多肽、胃泌素。较小的腺瘤表现为低级别上皮内肿瘤，而较大的腺瘤则可能有高级别的上皮内肿瘤甚至局灶的浸润性癌。随着肿瘤增大，多数腺瘤有蒂并突入管腔。少见情况下，腺瘤突入或源自R-A窦，不要误认为是癌。

〖管状腺瘤，; }9 S: N+ K0 f, w7 P3 E( R; j2 d2 L肠型〗

这种良性肿瘤由衬覆肠型上皮细胞的管状腺体组成，非常类似结肠腺瘤。肿瘤由衬覆假复层柱状细胞的管状腺体构成，具有长而深染的核，高级别不典型增生常见。腺体缺乏浸润特点，局灶排列成界限清楚的小叶。腺瘤上皮可突入R-A窦，不应认为是间质浸润。柱状细胞中常混有成簇的杯状细胞、潘氏细胞、内分泌细胞。运用免疫组化可检测到内分泌细胞表达5－羟色胺，少数还表达肽类激素。腺瘤基底部常可见化生的幽门型腺体增生。

〖乳头状腺瘤，; }9 S: N+ K0 f, w7 P3 E( R; j2 d2 L肠型〗

一类主要由乳头状结构组成的良性肿瘤，衬覆肠型的不典型增生的细胞。腺瘤常发生于幽门腺化生的背景，可发生于胆囊或肝外胆管。在一组5例胆囊的肠型腺瘤中，1例进展为浸润性癌。多数细胞呈柱状，核长而深染，胞质少或缺如。细胞假复层，分裂象可见，与大肠的绒毛状腺瘤难以区分。管状腺体也可衬覆这种上皮，但比例＜20％。乳头状腺瘤的不典型增生改变比幽门腺型腺瘤更广泛。也可见杯状细胞、潘氏细胞、含5－羟色胺细胞，还有一些免疫组化染色肽类激素阳性的内分泌细胞。

〖乳头状腺瘤，; }9 S: N+ K0 f, w7 P3 E( R; j2 d2 L胆道型〗

该型主要由衬覆胆道上皮细胞的乳头状结构组成。肿瘤境界清楚，由乳头状结构组成，除了存在少数变异自正常胆囊上皮的有较多的胞质黏液的细胞，乳头多衬覆高柱状细胞，无内分泌细胞或潘氏细胞，仅有轻度不典型增生改变。无报道这类腺瘤与原位癌或浸润性癌有关。这是胆囊最少见的腺瘤类型，目前仅见1例。大多数由正常形态胆囊上皮组成的乳头状腺瘤继发于慢性胆囊炎的增生性改变。

〖管状乳头状腺瘤〗

当管状腺体成分和乳头状结构占肿瘤的20％以上时，可称为管状乳头状腺瘤。公认有2种类型：一是由管状腺体和类似肠绒毛腺管状腺瘤的乳头状结构组成；一由类似幽门腺的管状腺体和衬覆小凹上皮的乳头状结构。一些腺瘤具有潘氏细胞和内分泌细胞。少见情况下管状乳头状腺瘤源自腺瘤样增生的上皮内陷。

〖其他良性胆道病变〗

胆道囊腺瘤病变与肝内病变类似（见胆道囊腺瘤和囊腺癌章节）。囊腺瘤多见于成年女性，常有症状。一些肿瘤直径可达20cm,导致梗阻性黄疸或胆囊炎样症状。囊腺瘤在肝外胆管比胆囊更常见，呈多房状，内含黏液或浆液，囊壁衬覆柱状上皮，类似胆道或胃小凹上皮，偶见内分泌细胞。上皮下富于细胞的间质类似卵巢间质，免疫组化ER、PR阳性，间质常有不同程度纤维化。可发生恶变（囊腺癌）。

乳头状瘤病（腺瘤病）乳头状瘤病是一种临床病理状态，表现为多处复发的乳头状腺瘤，可广泛累及肝外胆管甚至蔓延至胆囊和肝内胆管。该病无性别差异，好发年龄为50～60岁。多中心病变的难以彻底切除，容易局部复发。病变由许多乳头状结构和复杂的腺体组成。乳头状瘤病因常有重度不典型增生，难以与乳头状癌鉴别。有人认为这一病变是一种低级别的多中心导管内乳头状癌。乳头状瘤病比孤立的腺瘤有较高的恶变潜能。

〖上皮内肿瘤（不典型增生）〗

如果发现上皮内瘤变，需要多做切片以除外浸润性癌。胆囊切除术对原位癌或癌仅浸润固有层的患者是治愈性的外科手段。

流行病学胆囊的上皮内肿瘤发病率反映了浸润性癌的发病率。在胆囊癌高发的国家上皮内肿瘤的发病率也高。不同国家研究显示，胆囊高级别不典型增生或原位癌伴发胆石症的发病率为0.5%～3％。发病率的这一差异也可能是由于其他因素的影响，譬如缺乏统一的形态学标准和取材方法。

大体形态由于常存在慢性胆囊炎，上皮内肿瘤肉眼检查常难以确定，黏膜可呈颗粒状、结节状、斑块状或小梁状。乳头型的上皮内肿瘤常表现为小的菜花样赘生物突入管腔，需要仔细检查才有可能发现。然而多数病例胆囊由于慢性炎症和纤维化仅有管壁增厚和僵硬。

组织病理学镜下上皮内肿瘤有两种类型：乳头型和扁平型，后者更常见。乳头型具有短的纤维血管轴心，被覆不典型细胞或肿瘤细胞。

胞质常呈嗜酸性，含非硫酸和中性黏液。在1/3的病例发现有杯状细胞。几乎所有的病例正常柱状上皮和上皮内肿瘤之间可见突然的移行。总的来说，不典型增生的细胞群是同质性的，不像上皮修复时的异型细胞群是异质性的。上皮内肿瘤常广泛累及黏膜。因此，这提示至少有一部分胆囊的浸润性癌的发生来自这种改变的上皮。

上皮内瘤变的细胞CEA和CA19-9阳性，部分表达p53。

鉴别诊断反应性上皮改变（异型修复）不同于上皮内肿瘤，是由异质性的细胞群组成，包括柱状黏液分泌细胞、矮立方细胞、萎缩上皮、铅笔样细胞。此外，与上皮内肿瘤的突然移行相反，反应性改变细胞异型可见逐渐移行过程。反应性改变的核异型程度较轻，p53蛋白阴性，而在上皮内肿瘤时常为阳性。

〖高级别上皮内肿瘤和原位癌〗

当细胞具有所有的恶性细胞特点：较多的核分裂象、核拥挤和明显的假复层，可诊断原位癌。肿瘤细胞最初沿着表面上皮生长，随后延伸至上皮内陷和窦型化生腺体。在原位癌晚期，组织学上可见固有层的背靠背腺体，但多与表面上皮相连。然而并非所有的原位癌都表现为这种生长方式，一些表现为明显的具有细小纤维血管轴心的乳头，被覆肿瘤细胞。少见情况下，可见两种生长方式混合存在。

高级别上皮内肿瘤（重度不典型增生）和原位癌的鉴别非常困难，在很多病例甚至不可能。但这并不重要，因为这两种病变是在生物学上紧密联系，仅是组织学上程度有差别而已。

原位癌的组织学类型已有描述，由杯状细胞、柱状细胞、潘氏细胞和内分泌细胞组成的原位癌，代表肠型腺癌的原位期。另一型原位肠型癌由在光镜和电镜下都非常类似结肠癌的细胞组成。肿瘤性的柱状细胞延伸入上皮内陷和窦型腺体。在固有层可形成筛网状结构。肿瘤可有零星的内分泌细胞，多数5－羟色胺阳性。

已有2例报道局限于胆囊表面上皮和上皮内陷的原位印戒细胞癌。这些因胆囊切除术标本而偶然发现的原位印戒细胞癌类似于胃中报道的。这种少见的原位癌应该和具有印戒细胞形态的上皮细胞相鉴别，尤其是在慢性胆囊炎时上皮脱落入扩张的化生幽门腺管腔，并形成含黏液组织细胞（黏液吞噬细胞）时。

原位癌的形态学类型并不总与浸润性癌相一致。例如，我们在浸润性鳞癌、小细胞癌和未分化癌邻近的黏膜发现了经典型的原位腺癌。

胆囊壁的不典型增生或原位癌常有不同程度的炎症改变，主要为淋巴细胞和浆细胞，也可有伴生发中心的淋巴滤泡、黄色肉芽肿性炎症、急性炎症反应。

【分子病理学】

在大多数的浸润性胆囊癌中发现有TP53的突变，染色体的杂合性缺失（LOH）也常检测到，如8p（44％）、9p（50％）、18q（31％），这些基因改变被认为是早期改变。而较少发生的RAS突变和3p、RB和5q的杂合性缺失被认为是晚期改变，可能与肿瘤的进展有关在43例浸润性胆囊癌有30例检测到了c-erbB-2基因的扩增，其编码一个结构类似EGFR的糖蛋白，但未发现c-erbB-2基因扩增与预后有关。

较之于胆囊病变，肝外胆管癌的TP53突变率较低并且似乎是晚期分子改变。尽管不同研究的胆囊癌KRAS突变率从0～34％不等，多数研究者发现肝外胆管癌的突变率明显比胆囊癌高。按照这些研究，肝外胆管癌的KRAS突变率从0～100％不等，但很可能实际的发生率在56％左右。然而KRAS突变率在伴有胰胆管吻合畸形的胆囊癌中高于不伴畸形者。这些分子病理学发现支持胆囊癌的发生是一系列基因改变的结果，包括癌基因的激活和抑癌基因的失活。

胆囊腺瘤的分子病理学与癌不同。在16例腺瘤中没有发现TP53或p16-Ink/CDKN2a基因突变，而在癌很常见。4例腺瘤有KRAS突变（2例在密码子12，2例在密码子61），被认为是少见和胆囊癌发病机制中的晚期改变。只有1例肠型腺瘤发现有5q22的杂合性缺失。

上皮内肿瘤（不典型增生和原位癌）在TP53基因位点有较高的杂合性缺失发生率。其他的分子异常包括9p、8p和18q基因位点的杂合性缺失。这些异常也是早期改变，很可能是胆囊癌的发病机制中的作用因子，而在上皮内肿瘤未检测到KRAS突变。

【预后和预测因素】

肝外胆管肿瘤的预后主要取决于病变的范围和组织学类型。息肉状肿瘤（组织学上常为乳头状癌）预后最好。非浸润性乳头状癌预后好于其他类型的浸润性癌。在肝外胆管癌时常见周围神经侵犯和淋巴结浸润，是重要的预后因素。

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