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阿尔茨海默症

: 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种发生于老年和老年前期的中枢神经系统退行性疾病，是老年期痴呆最常见的类型。临床隐袭起病，表现为记忆力和认知功能持续恶化，日常生活能力进行性减退，可伴有各种精神症状和行为障碍。其病因和发病机制仍不明确。病理上以

4 Q1 h1 x, d/ O- m) H, r9 h' }阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种发生于老年和老年前期的中枢神经系统退行性疾病，是老年期痴呆最常见的类型。临床隐袭起病，表现为记忆力和认知功能持续恶化，日常生活能力进行性减退，可伴有各种精神症状和行为障碍。其病因和发病机制仍不明确。病理上以神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元丢失及淀粉样血管病等为特征。

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一、阿尔茨海默病的发病机制
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AD的确切发病机制尚不明确，认为是老化、遗传和环境多种因素的共同结果。目前有多种学说，其中影响较广的是β类淀粉样蛋白（β amyloid peptide, Aβ）级联假说（the amyloid cascade hypothesis）。
1．淀粉样蛋白级联假说  该假说认为Aβ在脑内沉积是AD病理改变的中心环节，可引发一系列病理过程，这些病理过程又进一步促进Aβ沉积，从而形成一种级联式放大反应。
Aβ是脑内的正常产物，是淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）经β分泌酶和γ分泌酶水解形成的。Aβ主要有Aβ1～40、Aβ1～42和Aβ1～43三种类型，Aβ42/43为β片层结构，疏水性强，容易沉积，具有神经毒性。正常情况下90%为Aβ40，只有少量Aβ42/43。由于遗传等因素的作用（如APP基因、早老素1基因、早老素2基因突变等），AD患者脑内Aβ42/Aβ40比例失衡，Aβ42/43增多。增多的Aβ42/43在脑内沉积形成老年斑的核心，可以激活小胶质细胞，引发炎性反应；可损害线粒体引起能量代谢障碍，氧自由基生成过多，导致氧化应激损害；可以激活细胞凋亡途径，介导细胞凋亡；还可通过激活蛋白激酶，促进tau蛋白异常磷酸化；Aβ还可以损害胆碱能神经元，引起乙酰胆碱系统的病变。这些病理改变又可促进Aβ生成增多和异常沉积，产生正反馈的级联放大效应，最终导致神经元减少，递质异常，引发临床认知和行为症状。但Aβ沉积是否是AD发病的起始环节目前仍有争议，有研究发现淀粉样斑块出现早于神经原纤维缠结和神经元丢失，但另有研究发现AD病理改变最早出现在内嗅区，在没有Aβ沉积的情况下，此处出现神经原纤维缠结。
2．Tau蛋白异常磷酸化假说  tau蛋白是一种微管相关蛋白，通过与微管结合，维持细胞骨架的稳定性。AD患者脑内tau蛋白异常过度磷酸化，过度磷酸化的tau蛋白聚集形成双股螺旋细丝，形成神经原纤维缠结的主要成分，产生神经毒性。另一方面，由于正常的tau蛋白减少，导致微管溃变，使轴浆运输中止或紊乱，导致轴突变性，神经元死亡。但是目前尚不能确定tau蛋白磷酸化是AD病理改变的始发环节，还是继发于Aβ异常。
3．其他因素和假说  关于AD的发病机制，存在其他假说，如遗传假说、氧化应激假说、微循环障碍假说、胆碱能假说等，但这些因素均与Aβ有关，或者导致Aβ增多，或参与Aβ级联反应，从不同侧面支持淀粉样蛋白级联假说。
（1）遗传假说  依据发病年龄，AD可分为早发性AD（＜65岁）（early-onset Alzheimer’s disease, EOAD）和晚发性AD（≥65岁）（late-onset Alzheimer’s disease, LOAD）两种；按有无家族遗传史可分为家族性AD（familial Alzheimer’s disease, FAD）和散发性AD（sporadic Alzheimer’s disease, SAD）。FAD多为早发性，约占AD总数的10%，呈常染色体显性遗传。已发现3个可以导致FAD的基因突变：位于21号染色体的APP基因、位于14号染色体的早老素1（presenilin 1, PS1）基因及位于1号染色体的早老素2（presenilin 2, PS2）基因突变。载脂蛋白E（apolipoprotein, ApoE）ε4基因型（ApoEε4）是晚发家族性AD和散发AD的易患基因。APP经β分泌酶和γ分泌酶先后水解产生Aβ，PS蛋白可能是γ分泌酶复合物的活性中心，APP、PS1、PS2基因突变可选择性引起脑组织内产生过多的Aβ42/43。ApoE蛋白是血浆脂蛋白中重要的载脂蛋白成分，ApoE4可以抑制星形胶质细胞和神经元对Aβ的清除。可见遗传因素是通过影响Aβ的生成或清除来促进AD发病的。
（2）神经递质假说  AD患者脑内存在多种神经递质的异常，如兴奋性氨基酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺等，但以胆碱能系统障碍最严重，而且与患者的认知和行为障碍关系最密切。脑内胆碱能神经元主要位于基底前脑的Meynert核和内侧隔核，投射到海马和大脑皮质。研究证实AD患者基底前脑的胆碱能神经细胞明显缺失，胆碱乙酰转移酶减少，乙酰胆碱的合成和释放显著降低，其降低程度与认知测验相关。目前用来治疗AD的药物也主要是针对乙酰胆碱系统来改善患者的症状。因此胆碱能系统活性低下可能是AD发病机制的重要环节。
（3）其他尚包括氧化应激、免疫炎性机制、微循环障碍、神经递质异常等多种假说，但是其在AD病理生理过程中的作用尚不明了，多与Aβ异常沉积有关，可能同属淀粉样蛋白级联假说的范畴。

二、阿尔茨海默病的病理学改变
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AD患者大体病理主要为脑萎缩；镜下可见神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元减少、脑淀粉样血管病等主要病理改变。
1．大体病理 主要是脑萎缩，患者的脑回变窄、脑沟增宽、脑室变大。脑萎缩始于内嗅皮层，随病情进展逐渐扩展至海马、内测颞叶、额顶区，而初级感觉和运动皮层（枕叶视皮层、中央前回和中央后回）相对保留。
2．镜下病理 镜下病理改变主要为神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元减少、淀粉样血管变性，另外，还可见海马神经元颗粒空泡变性、胶质细胞增生、神经毡细丝等。
（1）神经炎性斑又称老年斑（senile plaque, SP），是AD的主要病变之一。位于细胞外，其核心成分是含有40～43个氨基酸的Aβ，周围是由变性的轴突、树突、类淀粉纤维、胶质细胞突起和小胶质细胞组成的冠状物。SP可分为原始型或早期斑、经典型或成熟斑、燃尽型或致密斑三个阶段，可能和AD从早期到晚期的发展过程有关。SP在脑内的分布并不均匀，个体间差异较大，但总体上以海马、颞叶及额叶为集中区域。

蛋白斑及神经纤维缠结模式图图片译自美国健康援助基金会网站

（2）神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）是AD的另一主要病理改变，位于神经元胞浆内，其主要成分是异常磷酸化的微管相关tau蛋白。正常情况下，tau蛋白与微管结合，维持细胞骨架的稳定，在AD脑内，tau蛋白异常磷酸化，与微管结合点减少，异常磷酸化的tau蛋白自身结合，形成双股螺旋细丝，最终导致形成NFTs。NFTs在脑内的分布有一定的模式，以海马最多，其次是杏仁核和颞叶，晚期可扩展到额叶和颞顶联合皮层。其分布脑区和密度与痴呆的程度相关。
（3）各种病理过程最终导致AD脑内神经元丢失，尤其以海马和基底前脑胆碱能神经元丢失严重，神经元缺失可达47%。随病情进展，颞叶与额叶皮层也出现严重的神经元减少，初级感觉和运动皮层较少受累。
（4）淀粉样脑血管病常见于AD患者，发生率接近90%，血管中的淀粉样物质与神经炎性斑和其他沉淀中的Aβ是相同的蛋白，病变血管主要位于软脑膜及脑皮质。AD患者的淀粉样血管病不同于单纯淀粉样变性脑血管病，后者是一独立的疾病，不伴AD的病理改变。

三、相关检查
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1.神经心理学测验

简易精神量表（MMSE）：内容简练，测定时间短，易被老人接受，是目前临床上测查本病智能损害程度最常见的量表。该量表总分值数与文化教育程度有关，若文盲≤17分；小学程度≤20分；中学程度≤22分；大学程度≤23分，则说明存在认知功能损害。应进一步进行详细神经心理学测验包括记忆力、执行功能、语言、运用和视空间能力等各项认知功能的评估。如AD评定量表认知部分（ADAS-cog）是一个包含11个项目的认知能力成套测验，专门用于检测AD严重程度的变化，但主要用于临床试验。
日常生活能力评估：如日常生活能力评估（ADL）量表可用于评定患者日常生活功能损害程度。该量表内容有两部分：一是躯体生活自理能力量表，即测定病人照顾自己生活的能力（如穿衣、脱衣、梳头和刷牙等）；二是工具使用能力量表，即测定病人使用日常生活工具的能力（如打电话、乘公共汽车、自己做饭等）。后者更易受疾病早期认知功能下降的影响。
行为和精神症状（BPSD）的评估：包括阿尔茨海默病行为病理评定量表（BEHAVE-AD）、神经精神症状问卷（NPI）和Cohen-Mansfield激越问卷（CMAI）等，常需要根据知情者提供的信息基线评测，不仅发现症状的有无，还能够评价症状频率、严重程度、对照料者造成的负担，重复评估还能监测治疗效果。Cornell痴呆抑郁量表（CSDD）侧重评价痴呆的激越和抑郁表现，15项老年抑郁量表可用于AD抑郁症状评价。而CSDD灵敏度和特异性更高，但与痴呆的严重程度无关。

2.血液学检查

主要用于发现存在的伴随疾病或并发症、发现潜在的危险因素、排除其他病因所致痴呆。包括血常规、血糖、血电解质包括血钙、肾功能和肝功能、维生素B12、叶酸水平、甲状腺素等指标。对于高危人群或提示有临床症状的人群应进行梅毒、人体免疫缺陷病毒、伯氏疏螺旋体血清学检查。

3.神经影像学检查

结构影像学：用于排除其他潜在疾病和发现AD的特异性影像学表现。
头CT（薄层扫描）和MRI（冠状位）检查，可显示脑皮质萎缩明显，特别是海马及内侧颞叶，支持AD的临床诊断。与CT相比，MRI对检测皮质下血管改变（例如关键部位梗死）和提示有特殊疾病（如多发性硬化、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性、朊蛋白病、额颞叶痴呆等）的改变更敏感。
功能性神经影像：如正电子扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）可提高痴呆诊断可信度。
18F-脱氧核糖葡萄糖正电子扫描（18FDG-PET）可显示颞顶和上颞/后颞区、后扣带回皮质和楔前叶葡萄糖代谢降低，揭示AD的特异性异常改变。AD晚期可见额叶代谢减低。18FDG-PET对AD病理学诊断的灵敏度为93%，特异性为63%，已成为一种实用性较强的工具，尤其适用于AD与其他痴呆的鉴别诊断。
淀粉样蛋白PET成像是一项非常有前景的技术，但目前尚未得到常规应用。

4.脑电图（EEG）

AD的EEG表现为α波减少、θ波增高、平均频率降低的特征。但14%的患者在疾病早期EEG正常。EEG用于AD的鉴别诊断，可提供朊蛋白病的早期证据，或提示可能存在中毒-代谢异常、暂时性癫痫性失忆或其他癫痫疾病。

5.脑脊液检测

脑脊液细胞计数、蛋白质、葡萄糖和蛋白电泳分析：血管炎、感染或脱髓鞘疾病疑似者应进行检测。快速进展的痴呆患者应行14-3-3蛋白检查，有助于朊蛋白病的诊断。
脑脊液β淀粉样蛋白、Tau蛋白检测：AD患者的脑脊液中β淀粉样蛋白（Aβ42）水平下降（由于Aβ42在脑内沉积，使得脑脊液中Aβ42含量减少），总Tau蛋白或磷酸化Tau蛋白升高。研究显示，Aβ42诊断的灵敏度86%，特异性90%；总Tau蛋白诊断的灵敏度81%，特异性90%；磷酸化Tau蛋白诊断的灵敏度80%和特异性92%；Aβ42和总Tau蛋白联合诊断AD与对照比较的灵敏度可达85%～94%，特异性为83%～100%。这些标记物可用于支持AD诊断，但鉴别AD与其他痴呆诊断时特异性低（39%～90%）。目前尚缺乏统一的检测和样本处理方法。

6.基因检测

可为诊断提供参考。淀粉样蛋白前体蛋白基因（APP）、早老素1、2基因（PS1、PS2）突变在家族性早发型AD中占50%。载脂蛋白APOE4基因检测可作为散发性AD的参考依据。

四、诊断标准
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美国国立神经病语言障碍卒中研究所AD及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）规定的诊断标准。可能为AD的诊断标准:A加上一个或多个支持性特征B、C、D或E。
核心诊断标准:
A.出现早期和显著的情景记忆障碍,包括以下特征
1.患者或知情者诉有超过6个月的缓慢进行性记忆减退。
2.测试发现有严重的情景记忆损害的客观证据:主要为回忆受损，通过暗示或再认测试不能显著改善或恢复正常。
3.在AD发病或AD进展时,情景记忆损害可与其他认知功能改变独立或相关。
支持性特征:
B.颞中回萎缩
使用视觉评分进行定性评定（参照特定人群的年龄常模），或对感兴趣区进行定量体积测定（参照特定人群的年龄常模），磁共振显示海马、内嗅皮质、杏仁核体积缩小。
C.异常的脑脊液生物标记
β淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）浓度降低,总Tau蛋白浓度升高，或磷酸化Tau蛋白浓度升高，或此三者的组合。
将来发现并经验证的生物标记。
D.PET功能神经影像的特异性成像
双侧颞、顶叶葡萄糖代谢率减低。
其他经验证的配体，包括匹兹堡复合物B或1-{6-[（2-18F-氟乙基）-甲氨基]-2-萘基}-亚乙基丙二氰（18F-FDDNP）。
E.直系亲属中有明确的AD相关的常染色体显性突变。
排除标准：
病史：突然发病；早期出现下列症状：步态障碍，癫痫发作，行为改变。
临床表现：局灶性神经表现，包括轻偏瘫，感觉缺失，视野缺损；早期锥体外系症状。
其他内科疾病，严重到足以引起记忆和相关症状：非AD痴呆、严重抑郁、脑血管病、中毒和代谢异常，这些还需要特殊检查。与感染性或血管性损伤相一致的颞中回MRI的FLAIR或T2信号异常。
确诊AD的标准：
如果有以下表现，即可确诊AD：既有临床又有组织病理（脑活检或尸检）的证据，与NIA-Reagan要求的AD尸检确诊标准一致。两方面的标准必须同时满足。
既有临床又有遗传学（1号、14号或21号染色体的突变）的AD诊断证据；两方面的标准必须同时满足。

五、治疗和预防
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阿尔茨海默症目前还是无法治愈的，这是个令人悲伤的事实。但并不是说一定得把病因彻底弄清后才有办法，研究药物的科学家们正和神经生理学家们齐头并进，利用基础研究目前得到的进展寻找出路。
例如人们已经知道有一种叫做乙酰胆碱的物质，在大脑中产生，可以增进海马组织的功能。即使目前还没有好的办法阻止斑块和缠结对海马细胞的损伤，我们也可以试着利用乙酰胆碱来减缓受损细胞的死亡。现在市面上有售的安理申（Aricept）、艾斯能（Exelon）、加兰他敏（Razadyne）和盐酸他克林（Cognex）都是通过阻止乙酰胆碱的分解来起作用的。人们还知道被阿尔茨海默症影响的细胞会过多分泌谷氨酸，于是研究出一种专门控制谷氨酸的药，盐酸美金刚（Namenda）。这些药的效果有点像往烧着的房子上喷水，不能把一场大火掐灭在火星状态，但求能帮这屋子多撑些时辰。
这场火灾的消防员是科学家、医生和医药公司，其他人基本插不上手。对于旁观的你我来说，也许更有意义的是尽可能多了解预防的方法，当身边真的有人患病时在心理上和行动上都作好准备。
主要的预防思路和上面提到的药物治疗思路有点像。虽然我们不知道怎样杜绝斑块和缠结的出现，但我们可以想办法让脑细胞更强健。脑细胞是靠从血液中吸收氧气和养分来维持活力的，如果血液输送不正常，它们也跟着遭殃。高血压、心脏病、中风、胆固醇过高都会增加患阿尔茨海默症的风险。有科学家发现他们调查的阿尔茨海默患者中有80%同时患有心血管疾病。还有研究显示，有些病人的脑中即使出现斑块和缠结，也没有表现出本文开头所列的那些典型症状，科学家们的推论是如果没有引发脑血管异常，脑细胞仍有可能保持活力不坏死。因此保持心血管健康是最可能起到预防作用的方法。合理搭配的饮食、正常规律的作息、定时定量的运动，这些对心血管健康至关重要的良好生活习惯如果有了一定年纪却还没养成的话，就该引起重视，提到日程上来了。另外，多参与社交活动、有意识地多做动脑筋的事也有助于降低患病风险。这是医生们从经验观察中得知的，具体原因尚不清楚。科学家们猜测这些活动能通过刺激脑细胞来保持它们的健康状态。

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